NTRK抑制剂疗效临床数据对比(拉罗替尼/恩曲替尼/瑞普替尼)

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NTRK抑制剂疗效临床数据对比(拉罗替尼/恩曲替尼/瑞普替尼)

NTRK抑制剂：

拉罗替尼Larotrectinib

恩曲替尼Entrectinib

瑞普替尼Repotrectinib

目录

各药关键临床数据

临床数据对比图表

医保与经济性

总结与推荐

临床疗效指标解读

拉罗替尼关键临床数据

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‌一、总体疗效与生存期数据‌

‌泛癌种疗效‌：

‌总体缓解率（ORR）‌：在包含218例NTRK融合阳性实体瘤患者的临床试验中，ORR达75%-79%，其中完全缓解（CR）率22%，部分缓解（PR）率53%，覆盖21种不同癌症类型；唾液腺癌亚组ORR高达92%。

‌生存期‌：中位无进展生存期（mPFS）为28.3个月，中位缓解持续时间（mDOR）达49.3个月；在非小细胞肺癌（NSCLC）中，中位总生存期（OS）数据显著优于传统化疗。

‌快速起效‌：患者中位起效时间为1.8个月。

‌长期随访‌：

在289例NTRK融合肿瘤患者的汇总分析中，ORR为66%，中位DOR为43.3个月，中位PFS为30.8个月。

针对NTRK融合肺癌患者的长期随访显示，拉罗替尼可持续提供生存获益，且安全性良好。

‌二、儿童及中枢神经系统（CNS）肿瘤‌

‌儿童患者‌：

在儿童高级别胶质瘤（HGG）和低级别胶质瘤（LGG）中，NTRK融合发生率分别达6.2%和1.6%；拉罗替尼治疗儿童CNS肿瘤的ORR显著，且耐受性良好。

儿童患者的中位DOR和PFS较成人更优，部分病例可实现无疾病状态。

‌CNS疗效‌：

拉罗替尼对CNS转移或原发性脑肿瘤患者显示强效颅内控制，ORR达54%以上。

‌三、结直肠癌（CRC）亚组分析‌

‌总体疗效‌：在转移性结直肠癌患者中，ORR为44%（24周疾病控制率56%），中位DOR为43.3个月。

‌分子亚型‌：在微卫星高度不稳定（MSI-H）的CRC患者中，NTRK融合发生率更高（1%-5%）；拉罗替尼对MSI-H患者疗效更显著。

‌四、安全性与获批信息‌

‌安全性‌：

主要不良反应为轻度至中度，包括疲劳、头晕、便秘等，3级以上不良事件发生率低。

儿童患者耐受性良好，长期用药未出现不可控毒性。

‌全球及中国获批‌：

2018年全球首批用于NTRK融合实体瘤，2022年中国获批，覆盖成人和儿童患者。

2024年CSCO和NCCN指南推荐其作为NTRK融合肿瘤一线治疗。

五、小结：

核心优势‌：广谱抗癌特性（覆盖21种癌症）、快速起效（中位起效时间1.84个月）、长生存期（超4年生存率64%）。

‌适用人群‌：NTRK融合阳性实体瘤患者（不限癌种）、儿童患者（尤其CNS肿瘤）、结直肠癌（MSI-H亚型）。

‌用药原则‌：基因检测先行（需通过NGS/FISH确认NTRK融合）。

恩曲替尼关键临床数据

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‌一、NTRK融合阳性实体瘤‌

‌疗效数据‌：

‌总体缓解率（ORR）‌：在NTRK融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ORR为62.7%（51例可评估患者），其中完全缓解（CR）率11.8%（6例），部分缓解（PR）率50.9%（26例）。

‌生存期‌：中位总生存期（OS）达41.5个月，中位随访时间26.3个月‌。

‌颅内疗效‌：基线存在中枢神经系统（CNS）转移的患者中，颅内ORR为54.5%，且27%患者达到完全缓解。

‌长期随访‌：

‌缓解持续时间‌：中位缓解持续时间（DOR）为16.5个月，55%患者缓解持续超过12个月。

‌无进展生存期（PFS）‌：81%患者的中位PFS超过1年。

‌安全性‌：

常见不良反应包括头晕、疲劳、便秘、味觉障碍等，3级以上不良事件发生率较低（7.6%患者因不良反应终止治疗）。

‌二、ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）‌

‌疗效数据‌：

‌总体缓解率（ORR）‌：全球数据显示ORR为77.4%（53例患者），中国亚组ORR高达91%。

‌生存期‌：中位无进展生存期（PFS）为19.0个月，中位OS未达到。

‌颅内疗效‌：颅内ORR为55%，中位颅内缓解持续时间为12.9个月。

‌长期随访‌：

‌缓解速度‌：患者从治疗到首次缓解的中位时间为0.95个月（约1个月内见效）。

‌缓解持久性‌：随访1年以上的患者中，ORR为73.4%。

‌对比研究‌：

‌与克唑替尼对比‌：通过MAIC分析，恩曲替尼的中位PFS为39.4个月，显著优于克唑替尼的15.9个月（HR=0.688）；OS未达到，优于克唑替尼的44.2个月（HR=0.662）。

‌三、其他关键数据‌

‌多癌种覆盖‌：

在NTRK融合阳性的10种实体瘤中均观察到客观缓解，ORR为57.4%。

针对原发性中枢神经系统肿瘤，NTRK队列的ORR为72.7%（颅内病灶控制稳定）。

‌药代动力学‌：

口服后5-7小时达血药浓度峰值，半衰期20-22小时，需餐后服用以提高吸收。

避免与质子泵抑制剂联用（显著降低血药浓度）。

‌四、获批及适应症‌

‌全球范围‌：2019年获FDA批准用于ROS1阳性NSCLC及NTRK融合阳性实体瘤。

‌中国获批‌：2022年获批NTRK融合实体瘤及ROS1阳性NSCLC适应症。

‌适用人群‌：不限癌种，需携带NTRK/ROS1基因融合且无已知耐药突变（≥12岁患者适用）‌。

五、小结：

核心优势‌：强效穿透血脑屏障、泛癌种适应症（NTRK/ROS1）、儿童患者明确获益。

‌适用人群‌：

‌一线优选‌：ROS1阳性肺癌、NTRK融合阳性实体瘤（尤其伴脑转移风险）。

‌儿童患者‌：NTRK/ROS1融合阳性实体瘤或CNS肿瘤。

‌用药原则‌：需通过NGS检测确认NTRK/ROS1融合突变‌。

瑞普替尼关键临床数据

‌一、NTRK融合阳性实体瘤‌

‌疗效数据‌：

‌TKI初治患者‌：客观缓解率（ORR）为58%，中位缓解持续时间（DOR）未达到。

‌TKI经治患者‌：ORR为50%，中位DOR为9.9个月。

‌安全性‌：常见不良反应包括头晕、疲劳、周围神经病变、便秘等（发生率＞20%）。

‌获批情况‌：2024年6月获FDA加速批准用于12岁及以上NTRK融合阳性实体瘤患者。

‌二、ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）‌

‌TKI初治患者‌：

ORR为79%（全球数据），中位无进展生存期（PFS）达35.7个月，中位DOR为34.1个月。

‌中国患者亚组‌：ORR高达91%（11例患者）。

‌TKI经治患者‌：

‌接受过1种TKI且未化疗‌：ORR为38%，中位PFS为9.0个月，中位DOR为14.8个月。

‌ROS1 G2032R突变患者‌：ORR为59%（17例患者）。

‌其他队列‌：

‌接受过1种TKI+化疗‌：ORR为42%（全球数据），中国患者亚组ORR为67%（3例患者）。

‌接受过2种TKI未化疗‌：ORR为28%（全球数据），中国患者亚组ORR为50%（4例患者）。

‌三、其他关键信息‌

‌作用机制‌：作为新一代多靶点抑制剂（靶向ALK/ROS1/NTRK），可克服多种TKI耐药突变。

‌中国获批‌：2024年5月国内首次获批用于ROS1阳性NSCLC，2025年2月拟纳入优先审评扩展至NTRK融合实体瘤‌。

临床数据对比

‌一、核心疗效指标对比‌

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‌‌二、脑转移控制能力‌

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三、安全性对比‌

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医保与经济性(2025年)

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‌拉罗替尼：部分适应症纳入医保报销。

恩曲替尼：‌12岁以上NTRK融合阳性实体瘤及ROS1阳性肺癌纳入医保。

‌儿童患者可及性‌：1月龄以上患儿可通过特殊通道申请用药。

瑞普替尼：医保覆盖‌ROS1适应症，而NTRK适应症未入医保。

【拉罗替尼】

医保价格：

(1)胶囊：拉罗替尼Larotrectinib(中国拜耳Bayer),100mg*56粒,14512.4元/盒(比价259.15元/粒)，月用量30粒7775元，报销后月自付1555-2332元；

(2)口服溶液：拉罗替尼Larotrectinib(中国拜耳Bayer),1.0g/50ml(口服溶液剂),5183元/盒；

拉罗替尼胶囊医保适应症限：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合基因且不包括已知获得性耐药突变的实体瘤：患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，或无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。谈判药品协议期：2025年1月1日至2026年12月31日。

拉罗替尼口服溶液医保适应症限：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合基因且不包括已知获得性耐药突变的实体瘤：患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，或无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。谈判药品协议期：2025年1月1日至2026年12月31日。

仿制药价格：拉罗替尼Larotrectinib(老挝卢修斯LUCIUS),100mg*30粒,3000元/盒(比价100元/粒)，月用量30片月自付3000元；

经济性建议：如符合医保条件优先使用医保药，如不符合或考虑长期用药的经济性，推荐使用仿制药。

【恩曲替尼‌】

医保价格：恩曲替尼Entrectinib(中国罗氏Roche),200mg*90粒,15120元/盒(比价168元/粒)，月用量90粒，报销后月自付3024-4536元；

医保适应症限：

1.12岁及以上，经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合基因且不包括已知获得性耐药突变的实体瘤：患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，或无满意替代治疗或既往治疗失败的患者；

2. ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

3.谈判药品协议期：2024年1月1日至2025年12月31日；

仿制药价格：恩曲替尼Entrectinib(老挝卢修斯LUCIUS),100mg*60粒,2500元/盒(比价41.67元/粒)，200mg月用量90粒月自付7500元；

经济性建议：如符合医保条件优先使用医保药，如不符合或考虑长期用药的经济性，推荐使用仿制药。

【瑞普替尼】

医保价格：瑞普替尼Repotrectinib(中国再鼎医药),40mg*120粒,5894.4元/盒(比价49.12元/粒)，月用量120粒，报销后月自付1178-1768元；

医保适应症限：ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。谈判药品协议期：2025年1月1日至2026年12月31日

仿制药价格：暂无仿制药价格信息。

总结

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‌‌ORR差异‌：拉罗替尼的ORR（80%）与恩曲替尼（57%-62.4%）差异可能与研究人群癌种分布不同有关‌。

‌脑转移优势‌：恩曲替尼在基线无脑转移患者中表现出显著的脑部保护作用，12个月后颅内转移率仅1%‌。

‌耐药时间‌：恩曲替尼的中位DOR达29.4个月，提示其缓解持续时间较长‌1；拉罗替尼的DOR数据尚未明确。

‌适用人群‌：

拉罗替尼：适用于成人和儿童NTRK融合实体瘤患者，尤其是需要快速缓解的病例。

恩曲替尼：适用于NTRK融合实体瘤及ROS1阳性肺癌患者，兼顾脑转移预防。

瑞普替尼：适用于NTRK融合实体瘤及ROS1阳性肺癌患者。

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临床选择建议‌：

‌疗效优先‌：拉罗替尼在泛癌种ORR（75%）和DOR（49.3个月）上表现最优‌，尤其适合需快速缓解的晚期患者。

‌脑转移控制‌：恩曲替尼在NSCLC脑转移中颅内ORR达64.3%，且DOR最长（55.7个月）‌。

‌儿童患者‌：拉罗替尼（明确获批用于儿童实体瘤）。

临床疗效指标解读

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肿瘤治疗疗效评估主要指标解读如下：

CR（完全缓解）

所有可见肿瘤病灶完全消失，无病理性淋巴结（短轴<10mm），且肿瘤标志物恢复正常，需维持至少4周。

PR（部分缓解）

靶病灶直径总和缩小≥30%（对比基线），无新发病灶或非靶病灶进展，需维持超过1个月。

SD（疾病稳定）

肿瘤缩小未达PR标准或增大未达PD标准，病情无明显变化，部分患者可长期带瘤生存。

PD（疾病进展）

靶病灶直径总和增加≥20%（绝对值≥5mm）或出现新病灶，标志物显著升高。

ORR（客观缓解率）

通常肿瘤体积缩小达到30%并能维持4周以上的患者比例，达到CR或PR的患者比例，反映药物短期缩瘤能力，ORR=CR+PR‌

DCR（疾病控制率）

达到CR、PR或SD的患者比例，综合评估肿瘤控制效果，DCR=CR+PR+SD

OS（总生存期）

从治疗开始至因任何原因死亡的时间，即患者通过治疗活了多久，直接反映患者生存获益，是抗肿瘤药物临床验证的“金标准”。

PFS（无进展生存期）

从治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间，评估药物对肿瘤生长的抑制作用。一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。

mPFS（中位无进展生存期）

50%的患者未出现肿瘤进展或死亡的生存时间，临床上常常以中位PFS来表示。举例：50%的患者无进展生存时间是5个月，即中位PFS为5个月。

DFS（无病生存期）

从根治性治疗（如手术）至肿瘤复发或死亡的时间，通常用于根治术后或放疗后辅助治疗的效果。

五年生存率‌：

肿瘤确诊后经过各种综合治疗后，生存5年以上的比例。如果癌症患者经手术治疗能生存5年以上，即可认为肿瘤被治愈的可能性为90%。此外，也有用一年、两年、三年和十年生存率表示疗效的。用于评价肿瘤长期预后。