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BRAF&MEK抑制剂疗效临床数据对比(达拉非尼/曲美替尼/康奈非尼/比美替尼)
BRAF抑制剂:
维莫非尼 Vemurafenib
达拉非尼 Dabrafenib
曲美替尼 Trametinib
恩考芬尼(康奈非尼) Encorafenib
MEK抑制剂:
比美替尼 Binimetinib
曲美替尼 Trametinib
司美替尼 Selumetinib
考比替尼 Cobimetinib
目录
各药关键临床数据
临床数据对比图表
医保与经济性
总结与推荐
临床疗效指标解读
维莫非尼关键临床数据
1. 中位无进展生存期(PFS)
单药治疗:在针对BRAF V600突变黑色素瘤的III期临床试验中,维莫非尼单药组的中位PFS为6.9个月(对照组为1.6个月)。
泛癌种治疗:AcSé篮子研究中,维莫非尼单药治疗多种BRAF突变实体瘤的总体中位PFS为8.8个月,其中毛细胞白血病、胶质母细胞瘤等癌种表现更优。
联合治疗:与妥拉美替尼联用治疗BRAF V600E突变实体瘤时,部分患者(如肺癌)的PFS超过15个月。
2. 客观缓解率(ORR)
黑色素瘤:单药治疗的ORR为57%(对照组为9%),且52%的患者达到确认的客观缓解(CR+PR)。
泛癌种:不同癌种差异显著,毛细胞白血病ORR达89.7%,胶质母细胞瘤为33.3%,胆管癌为18.2%。
联合治疗:妥拉美替尼联合维莫非尼治疗晚期BRAF V600突变实体瘤的ORR在肺癌和肠癌中分别达87.9%和87.5%。
3. 耐药时间
维莫非尼单药治疗的中位PFS为6.9~8.8个月,可间接反映耐药发生时间;联合治疗时耐药时间延长至15个月以上。
4. 脑转移控制
现有数据未明确提及维莫非尼对脑转移的疗效,但针对黑色素瘤的II期研究显示,49%的患者既往接受过≥2次治疗,可能间接提示其对晚期难治性肿瘤的控制潜力。
5. 副作用
常见副作用:包括关节痛、皮疹、光敏反应、疲劳等。
安全性:联合治疗未见新的安全性问题,耐受性良好。
小结:
单药优势:在BRAF V600突变黑色素瘤中,维莫非尼显著延长PFS并提高ORR。
联合潜力:与MEK抑制剂联用可进一步提升疗效,且耐受性可控。
泛癌种适用性:针对罕见突变癌种(如毛细胞白血病)疗效突出。
达拉非尼关键临床数据
1. 中位无进展生存期(PFS)
单药治疗:在经治的BRAF V600突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,达拉非尼单药治疗的中位PFS为5.5个月。
联合治疗(达拉非尼+曲美替尼):
初治NSCLC患者的中位PFS达14.6个月;
经治NSCLC患者的中位PFS为9.7个月;
针对BRAF V600突变晚期NSCLC患者的一线治疗中,联合方案的中位PFS可达26个月(病例数据)。
2. 客观缓解率(ORR)
单药治疗:经治NSCLC患者的ORR为33%。
联合治疗:
初治NSCLC患者ORR为64%;
经治NSCLC患者ORR为63.2%;
在BRAF V600E突变的低级别脑胶质瘤患者中,联合方案的缓解率显著(具体数据未披露)。
3. 耐药时间
联合治疗耐药时间较长:初治NSCLC患者的中位PFS为14.6个月,部分患者PFS超过26个月;
单药治疗耐药时间较短:经治患者中位PFS仅5.5个月。
4. 脑转移控制
达拉非尼联合曲美替尼被FDA批准用于BRAF V600E突变的低级别脑胶质瘤,表明其对颅内病灶有效;
在甲状腺癌患者中,达拉非尼可显著缩小肺部及颅骨转移病灶,实现完全消退(病例数据)。
5. 副作用
常见副作用:发热、疲劳、皮疹、关节痛等;
安全性:联合治疗的3级及以上不良反应发生率为62.7%,但耐受性可控;
特殊风险:少数患者出现消化道出血、急性胰腺炎(病例报告)。
小结:
疗效优势:联合曲美替尼显著提升BRAF突变患者PFS和ORR,尤其在初治NSCLC中表现突出;
泛癌种潜力:对甲状腺癌、低级别脑胶质瘤等脑部及全身性病灶均显示疗效;
安全性可控:联合方案不良反应发生率与化疗相当,长期治疗需监测消化道及代谢异常。
曲美替尼关键临床数据
1
联合达拉非尼(BRAF V600突变NSCLC)
初治患者
客观缓解率(ORR):全球注册研究(BRF113928)显示ORR为 63.9%(95% CI: 52.4%-74.5%),中国人群ORR更高达 75%。
生存获益:
中位无进展生存期(mPFS)为 14.6个月(全球数据),中国真实世界研究(IFCT-2004 BLaDE)显示一线治疗mPFS达 18.2个月。
中位总生存期(mOS)为 24.6个月,约20%患者实现 5年长生存。
经治患者
ORR:全球数据为 63.2%(95% CI: 49.3%-75.6%),中位PFS为 10.2个月,中位OS为 18.2个月。
缓解持续时间(DOR):初治患者中位DOR为 15.2个月,经治患者为 9.0个月。
2
黑色素瘤(BRAF V600E/K突变)
辅助治疗:FDA批准曲美替尼联合达拉非尼用于完全切除后的BRAF突变黑色素瘤患者,显著降低复发风险。
晚期患者:联合治疗可显著延长患者生存期,ORR和PFS优于传统化疗。
3
安全性
常见不良反应:
联合治疗中主要为发热(50%-60%)、疲劳(30%-40%)、恶心(20%-30%),皮肤反应如皮疹(多为1-2级)。
单药治疗时不良反应发生率较低,但疗效显著弱于联合方案。
严重不良反应:3-4级发热(6%-10%)、高血压(5%)需密切监测。
4
适应症与指南推荐
全球适应症:
联合达拉非尼用于 BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌(FDA批准)。
中国适应症:2022年获批用于 BRAF V600突变转移性NSCLC,并被纳入医保。
NCCN指南推荐:为BRAF突变NSCLC一线治疗方案。
5
核心优势
高效持久:联合治疗初治ORR超 60%,中位OS近 2年,部分患者生存期超 5年。
广谱覆盖:对BRAF V600突变的黑色素瘤、NSCLC均显著有效。
真实世界验证:中国人群ORR达 75%,疗效优于全球数据。
6
注意事项
基因检测:需通过NGS或PCR明确BRAF V600突变(突变率约1.5%-3.5%于NSCLC)。
耐药管理:BRAF/MEK抑制剂耐药后需探索联合免疫治疗或新型靶向药物。
恩考芬尼(康奈非尼)关键临床数据
1
联合比美替尼(BRAF V600突变NSCLC)
初治患者
客观缓解率(ORR):在II期PHAROS试验中,初治患者ORR为 75%(独立放射影像学评估),24周无进展率为 64%;26例患者持续缓解≥1年,7例≥2年。
生存获益:中位随访18.2个月时,中位无进展生存期(mPFS)和持续缓解时间(DOR)仍未成熟,提示长期疾病控制潜力。
经治患者(二线及以上)
ORR:经治患者ORR为 46%,中位DOR为 16.7个月,中位PFS为 9.3个月,6例患者持续缓解≥1年。
2
黑色素瘤(BRAF V600突变)
联合治疗优势:针对BRAF V600E/K突变晚期黑色素瘤,联合比美替尼可显著延长生存期,降低复发风险,ORR和PFS优于传统化疗。
真实案例:既往难治性脑转移患者治疗后实现长期缓解,部分患者生存期超过5年。
3
安全性
常见不良反应:
所有级别:恶心(50%)、腹泻(43%)、疲倦(32%)、呕吐(29%)、肝酶升高(ALT 12%,AST 12%)。
3-4级:腹泻(4%)、ALT升高(5%)、AST升高(7%)。
严重不良反应:
结肠炎(3%)、弥散性血管内凝血(罕见)。
24%患者需减量,15%因不良反应永久停药。
4
适应症与指南推荐
全球适应症:
FDA批准用于 BRAF V600E突变的转移性NSCLC(联合比美替尼),并纳入NCCN指南一线推荐。
黑色素瘤适应症获FDA批准,用于不可切除或转移性患者。
中国进展:中国暂未上市,2023年提交NSCLC适应症申请。
5
核心优势
高效快速缓解:初治患者ORR高达 75%,显著优于传统化疗。
持久生存获益:部分患者持续缓解超2年,长期生存潜力显著。
广谱覆盖:对BRAF V600E突变的NSCLC和黑色素瘤均有效,尤其适合快速进展或脑转移患者。
6
注意事项
基因检测:需通过NGS或PCR明确BRAF V600突变(突变率约1.5%-3.5%于NSCLC)。
耐药管理:耐药后可探索免疫联合治疗或新型BRAF/MEK抑制剂。
比美替尼关键临床数据
1
联合康奈非尼(BRAF V600突变NSCLC)
初治患者
客观缓解率(ORR):在II期PHAROS试验中,联合方案初治患者ORR达 75%(独立影像学评估),其中24周无进展率为 64%,26例患者持续缓解≥1年,7例≥2年。
生存获益:中位随访18.2个月时,中位无进展生存期(mPFS)和缓解持续时间(DOR)尚未成熟,提示长期疾病控制潜力。
经治患者(二线及以上)
ORR:经治患者ORR为 46%,中位DOR为 16.7个月,中位PFS为 9.3个月,6例患者持续缓解≥1年。
2
黑色素瘤(BRAF V600突变)
联合治疗优势:联合康奈非尼显著延长晚期BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者生存期,ORR和PFS优于传统化疗。
脑转移控制:病例报告显示,联合方案对难治性脑转移患者有效,部分患者实现长期缓解(生存期超5年)。
3
安全性
常见不良反应:
所有级别:恶心(50%)、腹泻(43%)、疲倦(32%)、肝酶升高(ALT/AST升高,12%-12%)。
3-4级:腹泻(4%)、ALT升高(5%)、AST升高(7%)。
严重不良反应:结肠炎(3%)、弥散性血管内凝血(罕见)。
减量/停药率:24%患者需减量,15%因不良反应永久停药。
4
适应症与指南推荐
全球适应症:
FDA批准联合康奈非尼用于 BRAF V600E突变转移性NSCLC,并纳入NCCN指南一线推荐。
黑色素瘤适应症已获FDA批准,适用于不可切除或转移性患者。
中国进展:中国暂未上市,2023年提交NSCLC适应症申请。
5
核心优势
高效快速缓解:初治患者ORR高达 75%,显著优于传统化疗。
持久生存获益:部分患者持续缓解超2年,长期生存潜力显著。
广谱覆盖:对BRAF V600E突变的NSCLC和黑色素瘤均有效,尤其适合脑转移患者。
6
注意事项
基因检测:需通过NGS或PCR明确BRAF V600突变(NSCLC突变率约1.5%-3.5%)。
耐药管理:耐药后可探索免疫联合治疗或新型BRAF/MEK抑制剂。
司美替尼关键临床数据
1. 客观缓解率(ORR)
在神经纤维瘤(NF1相关)患者中,司美替尼单药治疗的ORR为66%,所有缓解患者均达到部分缓解(PR),且82%的缓解者持续缓解时间≥12个月。
针对皮肤神经纤维瘤的临床试验显示,司美替尼可显著缩小病灶,但具体ORR数据尚未完全披露。
2. 耐药时间
在长期治疗中,司美替尼的缓解持续时间(DoR)与耐药时间相关:
神经纤维瘤患者中,82%的缓解者DoR≥12个月,提示耐药时间较长;
目前缺乏针对其他癌种的耐药时间数据。
3. 副作用
常见副作用:皮疹、腹泻、恶心、疲劳等,多数为1-2级;
严重不良反应:低发生率,包括无症状性肌酸激酶升高(需监测);
安全性:整体耐受性良好,长期用药需关注皮肤和胃肠道反应。
4. 中位无进展生存期(PFS)与脑转移控制
现有公开数据中,未明确提及司美替尼的中位PFS及对脑转移的控制效果。
小结:
疗效:司美替尼对NF1相关神经纤维瘤疗效显著,ORR达66%且缓解持久;
安全性:副作用可控,适合长期用药;
局限性:缺乏针对其他癌种(如实体瘤)的PFS及脑转移控制数据。
考比替尼关键临床数据
1. 中位无进展生存期(PFS)
联合治疗(考比替尼+维莫非尼):
在BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的一线治疗中,联合方案的中位PFS达15.1个月,显著优于单用靶向治疗的10.6个月(风险比HR=0.78)。
另一项III期试验显示,联合维莫非尼治疗BRAF突变黑色素瘤患者的中位PFS为12.3个月,且长期随访证实疗效持续。
2. 客观缓解率(ORR)
联合治疗:
BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的ORR为70%,其中完全缓解(CR)率占16%;
在转移性黑色素瘤中,联合免疫治疗(如阿替利珠单抗)的ORR进一步提升,具体数据需结合癌种和方案。
3. 耐药时间
联合治疗的耐药时间与PFS相关:BRAF突变黑色素瘤患者中位PFS为12.3-15.1个月,提示耐药时间约在1年左右;
单药耐药时间更短(未明确数据),但联合方案通过机制协同可延缓耐药发生。
4. 脑转移控制
现有临床数据未明确提及考比替尼对脑转移的控制效果。
5. 副作用
常见副作用:皮疹(75%)、腹泻(60%)、光敏反应(30%)、恶心(28%);
严重不良反应:3级及以上肌酸激酶升高(15%)、视网膜病变(8%);
安全性管理:需定期监测视力、皮肤反应及血液指标,必要时调整剂量。
小结:
疗效优势:联合维莫非尼显著延长BRAF突变黑色素瘤患者的PFS,ORR达70%,且长期生存获益显著;
联合潜力:与免疫治疗联用可能进一步突破疗效瓶颈(如IMspire150三药方案);
安全性可控:以皮肤和胃肠道反应为主,需关注视网膜病变等特殊风险。
临床数据对比
1.BRAF抑制剂关键临床数据对比表
图片
3.MEK抑制关键疗效数据对比
图片
医保与经济性(2025年)
维莫非尼:已纳入国家医保;
达拉非尼:已纳入国家医保;
曲美替尼:已纳入国家医保;
恩考芬尼(康奈非尼):中国暂未上市,未纳入医保。
比美替尼:中国暂未上市,未纳入医保。
【维莫非尼】
已经列入国家医保;
医保价格:
维莫非尼Vemurafenib(中国罗氏Roche),240mg*56片,3976元/盒(比价71元/片),月用量120粒8520元,医保报销后月自付1704-2556元;
医保适应症限:
BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。谈判药品协议期:2025年1月1日至2026年12月31日。
仿制药价格:暂无仿制药价格信息。
【达拉非尼】
已经列入国家医保;
医保价格:
达拉非尼Dabrafenib(中国诺华Novartis),75mg*120粒,8880元/盒(比价74元/粒),75mg月用量120粒,医保报销后月自付1776-2664元;
达拉非尼Dabrafenib(中国诺华Novartis),50mg*120粒,6510元/盒(比价54.25元/粒),50mg月用量120粒,医保报销后月自付1302-1953元;
医保适应症限:
1.BRAF V600 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤:联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者;
2.BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗:联合曲美替尼适用于BRAF V600 突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗;
3.BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌:联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
4.谈判药品协议期:2025年1月1日至2026年12月31日
仿制药价格:达拉非尼Dabrafenib(老挝卢修斯LUCIUS),75mg*120粒,3500元/盒(比价29.17元/粒),75mg月用量120粒月自付3500元;
经济性建议:如符合医保条件优先使用医保药,如不符合或考虑长期用药的经济性,推荐使用仿制药。
【曲美替尼】
已经列入国家医保;
医保价格:
曲美替尼Trametinib(中国诺华Novartis),2mg*30片,8878.8元/盒(比价295.96元/片),2mg月用量30片,医保报销后月自付1776-2664元;
曲美替尼Trametinib(中国诺华Novartis),0.5mg*30片,3072.3元/盒(比价102.41元/片),0.5mg月用量30片,医保报销后月自付615-922元;
医保适应症限:
1.BRAF V600 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤:联合甲磺酸达拉非尼适用于治疗BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者;
2.BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗:联合甲磺酸达拉非尼适用于BRAF V600 突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗;
3.BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌:联合甲磺酸达拉非尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
4.谈判药品协议期:2025年1月1日至2026年12月31日。
仿制药价格:曲美替尼Trametinib(老挝卢修斯LUCIUS),2mg*30片,2000元/盒(比价66.67元/片),2mg月用量30片月自付2000元。
经济性建议:如符合医保条件优先使用医保药,如不符合或考虑长期用药的经济性,推荐使用仿制药。
【司美替尼】
已经列入国家医保;
医保价格:司美替尼Selumetinib(中国阿斯利康AZ),10mg*60粒,11187元/盒(比价186.45元/粒),医保报销后月自付3356元;司美替尼Selumetinib(中国阿斯利康AZ),25mg*60粒,22560元/盒(比价376元/粒),医保报销后月自付6768元;
医保适应症限:限3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的I型神经纤维瘤病(NF1)儿童患者。谈判药品协议期:2024年1月1日至2025年12月31日。
仿制药价格:司美替尼Selumetinib(老挝卢修斯LUCIUS),10mg*60粒,3500元/盒(比价58.33元/粒),需自付;司美替尼Selumetinib(老挝卢修斯LUCIUS),25mg*60粒,6750元/盒(比价112.5元/粒),需自付;
经济性建议:如符合医保条件优先使用医保药,如不符合或考虑长期用药的经济性,推荐使用仿制药。
【恩考芬尼(康奈非尼)】
中国暂未上市,未列入国家医保。
原研药价格:恩考芬尼(康奈非尼)Encorafenib(美国PierreFabre),75mg*180粒,105000元/盒(比价583.33元/粒),450mg月用量30粒105000元;
仿制药价格:恩考芬尼(康奈非尼)Encorafenib(老挝卢修斯LUCIUS),75mg*90粒,18500元/盒(比价205.56元/粒),450mg月用量30粒37000元,需自付;
经济性建议:考虑长期用药的经济性,优先推荐使用仿制药。
【比美替尼】
中国暂未上市,未列入国家医保。
原研药价格:比美替尼Binimetinib(美国辉瑞Pfizer),15mg*180片,108500元/盒(比价602.78元/片),月用量180片,需自付;
仿制药价格:比美替尼Binimetinib(老挝卢修斯LUCIUS),15mg*180片,12750元/盒(比价70.83元/片),月用量180片,需自付;
经济性建议:考虑长期用药的经济性,优先推荐使用仿制药。
总结与推荐
疗效对比:
维莫非尼:泛癌种适用,但疗效因癌种差异大(HCL ORR达89.7%,胆管癌仅18.2%);
达拉非尼+曲美替尼:黑色素瘤疗效最佳(中位PFS 25.1个月,ORR 70%);中国人群疗效更优(ORR 75%),长期生存数据明确(mOS 24.6个月)。
曲美替尼:初治NSCLC中位OS达24.6个月,5年生存率明确。
恩考芬尼(康奈非尼)+比美替尼:在NSCLC中ORR高达75%,长期缓解潜力显著(随访18个月数据未成熟);黑色素瘤中PFS与达拉组合相当。
考比替尼:联合维莫非尼在BRAF突变黑色素瘤中PFS达15.1个月,ORR 70%;
比美替尼:对NRAS突变黑色素瘤有独特优势(单药ORR 34.7%),联合方案可延长PFS;初治NSCLC ORR高达75%,脑转移控制潜力显著。
司美替尼:针对儿童神经纤维瘤疗效明确(ORR 66%),但缺乏实体瘤数据。
耐药与脑转移
曲美替尼联合达拉非尼耐药时间最长(约2年),且对脑转移控制明确。
维莫非尼单药耐药时间较短(约9个月),且缺乏脑转移数据。
比美替尼单药耐药时间较短(约3个月),需依赖联合方案延长。
耐药后管理建议:
联合免疫治疗:BRAF/MEK抑制剂耐药后,联合PD-1/PD-L1抑制剂可延长生存。
基因检测复测:耐药后需通过NGS检测新发突变(如KRAS、NRAS),指导后续靶向治疗。
临床疗效指标解读
图片
肿瘤治疗疗效评估主要指标解读如下:
CR(完全缓解)
所有可见肿瘤病灶完全消失,无病理性淋巴结(短轴<10mm),且肿瘤标志物恢复正常,需维持至少4周。
PR(部分缓解)
靶病灶直径总和缩小≥30%(对比基线),无新发病灶或非靶病灶进展,需维持超过1个月。
SD(疾病稳定)
肿瘤缩小未达PR标准或增大未达PD标准,病情无明显变化,部分患者可长期带瘤生存。
PD(疾病进展)
靶病灶直径总和增加≥20%(绝对值≥5mm)或出现新病灶,标志物显著升高。
ORR(客观缓解率)
通常肿瘤体积缩小达到30%并能维持4周以上的患者比例,达到CR或PR的患者比例,反映药物短期缩瘤能力,ORR=CR+PR
DCR(疾病控制率)
达到CR、PR或SD的患者比例,综合评估肿瘤控制效果,DCR=CR+PR+SD
OS(总生存期)
从治疗开始至因任何原因死亡的时间,即患者通过治疗活了多久,直接反映患者生存获益,是抗肿瘤药物临床验证的“金标准”。
PFS(无进展生存期)
从治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间,评估药物对肿瘤生长的抑制作用。一般PFS越长,意味着患者有质量的生存时间越长,活得越好。
mPFS(中位无进展生存期)
50%的患者未出现肿瘤进展或死亡的生存时间,临床上常常以中位PFS来表示。举例:50%的患者无进展生存时间是5个月,即中位PFS为5个月。
DFS(无病生存期)
从根治性治疗(如手术)至肿瘤复发或死亡的时间,通常用于根治术后或放疗后辅助治疗的效果。
五年生存率:
肿瘤确诊后经过各种综合治疗后,生存5年以上的比例。如果癌症患者经手术治疗能生存5年以上,即可认为肿瘤被治愈的可能性为90%。此外,也有用一年、两年、三年和十年生存率表示疗效的。用于评价肿瘤长期预后。