KRAS抑制剂疗效临床数据对比(索托雷塞/阿达格拉西布/氟泽雷塞/格索雷塞)

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KRAS抑制剂疗效临床数据对比(索托雷塞/阿达格拉西布/氟泽雷塞/格索雷塞)

KRAS抑制剂：

索托雷塞(索托拉西布)Sotorasib

阿达格拉西布Adagrasib

氟泽雷塞Fulzerasib

格索雷塞Garsorasib

目录

各药关键临床数据

临床数据对比图表

医保与经济性

总结与推荐

临床疗效指标解读

索托雷塞(索托拉西布)关键临床数据

老挝版卢修斯阿达格拉西布

‌一、核心适应症‌

‌KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)；‌KRAS G12C突变结直肠癌(CRC)(III期临床验证中)；‌KRAS G12C突变胰腺癌‌(II期临床研究显示潜力)。

‌二、关键临床数据‌

（一）‌非小细胞肺癌（NSCLC）‌

‌单药治疗‌（CodeBreaK 100研究，II期）

‌患者人群‌：经治晚期NSCLC（≥1线全身治疗失败）

‌疗效数据‌：

‌客观缓解率（ORR）‌：36%-42.9%

‌疾病控制率（DCR）‌：81%

‌中位无进展生存期（mPFS）‌：6.8个月

‌中位总生存期（mOS）‌：12.5个月

‌特殊人群（脑转移）‌：

真实案例显示颅内病灶显著缩小，缓解持续5个月

‌联合化疗‌（SCARLET研究，III期）

‌方案‌：索托拉西布+铂类化疗（非鳞状NSCLC）

‌疗效数据‌：

‌ORR‌：88.9%

‌中位OS‌：20.6个月（显著优于单药）

（二）‌结直肠癌（CRC）‌

‌III期临床试验‌（联合帕尼单抗 vs 标准治疗）

‌患者人群‌：化疗难治性转移性CRC（KRAS G12C突变）

‌疗效数据‌：

‌960mg剂量组（联合帕尼单抗）‌：

‌mPFS‌：7.1个月

‌ORR‌：39%

‌240mg剂量组（联合帕尼单抗）‌：

‌mPFS‌：5.6个月

‌ORR‌：28%

‌标准治疗组（化疗或瑞戈非尼）‌：

‌mPFS‌：2.9个月

‌ORR‌：5%

（三）‌胰腺癌‌

‌CodeBreak 100研究（II期）‌

‌患者人群‌：重度经治晚期胰腺癌（KRAS G12C突变）

‌疗效数据‌：

‌ORR‌：21%（8例部分缓解）

‌DCR‌：84%

‌mPFS‌：4.0个月

‌mOS‌：6.9个月

老挝卢修斯索托拉西布Sotorasib

‌三、安全性数据‌

‌常见不良反应（≥20%）‌：

腹泻（63%）、恶心（58%）、肝酶升高（ALT/AST）

‌严重不良反应（≥3级）‌：

肺炎（5%）、QT间期延长（2%）

‌剂量相关性毒性‌：

960mg剂量组不良反应发生率显著高于240mg组（如腹泻、乏力）

‌四、耐药机制与应对策略‌

‌耐药原因‌：

KRAS下游通路重激活（如MEK/ERK）或旁路信号代偿

‌联合治疗方向‌：

‌化疗‌：显著提升ORR和OS（如SCARLET研究）

‌EGFR抑制剂‌：正在探索与帕尼单抗联用（CRC适应症）

‌五、特殊人群与真实案例‌

‌脑转移患者‌：

案例显示索托拉西布可穿透血脑屏障，使颅内病灶缩小并维持5个月缓解。

‌长期生存案例‌：

晚期肺癌伴多发转移患者接受索托拉西布后生存期超3年（临床试验）。

‌小结：

索托雷塞在KRAS G12C突变实体瘤中展现了突破性疗效，尤其在NSCLC和胰腺癌中验证了单药活性，联合化疗或靶向药物可显著延长生存期。其颅内转移控制能力为脑转移患者提供了新选择，但需关注肝毒性和胃肠道不良反应。

阿达格拉西布关键临床数据

‌一、核心适应症‌

‌KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）‌；

‌KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）‌；

‌其他实体瘤‌（胰腺癌、卵巢癌等，探索性研究）。

‌二、关键临床数据‌

（一）‌非小细胞肺癌（NSCLC）‌

‌注册临床试验（KRYSTAL-1，II期）

‌患者人群‌：116例KRAS G12C突变晚期NSCLC（经铂类化疗和PD-1/PD-L1治疗后进展）

‌疗效数据‌：

‌客观缓解率（ORR）‌：43%

‌疾病控制率（DCR）‌：80%

‌中位缓解持续时间（DOR）‌：8.5个月

‌中位无进展生存期（mPFS）‌：6.5个月

‌中位总生存期（mOS）‌：14.1个月

‌颅内转移控制‌：

基线脑转移患者中，颅内ORR为33%，DCR为85%

‌III期验证性试验（KRYSTAL-12，vs多西他赛）‌

‌主要终点‌：mOS显著延长（16.2个月 vs 9.8个月，HR=0.58）

‌次要终点‌：ORR提升至39%，mPFS延长至7.1个月

（二）‌结直肠癌（CRC）‌

‌KRYSTAL-1（I/II期扩展队列）‌

‌患者人群‌：45例KRAS G12C突变晚期CRC（既往接受≥2线治疗）

‌单药疗效‌：

‌ORR‌：19%

‌DCR‌：86%

‌mPFS‌：5.6个月

‌联合西妥昔单抗（EGFR抑制剂）‌：

‌ORR‌提升至46%（中位DoR 6.9个月），mPFS延长至8.1个月

（三）‌其他实体瘤‌

‌胰腺癌‌（I期数据）：ORR 8%，但DCR达50%

‌卵巢癌‌（病例报告）：部分患者肿瘤缩小>30%

‌三、安全性数据‌

‌常见不良反应‌（≥20%患者）：

‌胃肠道反应‌：腹泻（63%）、恶心（58%）、呕吐（45%）

‌肝毒性‌：ALT/AST升高（32%），3-4级发生率<5%

‌其他‌：疲劳（44%）、肌酐升高（30%）

‌严重不良反应‌（≥3级）：

肺炎（5%）、QT间期延长（3%）、肝衰竭（罕见）

‌四、耐药机制与应对策略‌

‌耐药原因‌：

二次突变（如KRAS Y96D、H95D/Q）

旁路激活（EGFR、MET扩增）

‌联合治疗探索‌：

‌EGFR抑制剂（西妥昔单抗）‌：显著提升CRC疗效（ORR翻倍）

‌SHP2抑制剂（RMC-4630）‌：临床前显示协同抗肿瘤活性

‌五、药物特性与优势‌

‌半衰期长‌：23小时（每日一次口服）

‌血脑屏障穿透力强‌：脑脊液浓度达血浆的15-20%

‌

‌小结：‌

阿达格拉西布是继索托拉西布后全球第二款KRAS G12C抑制剂，在NSCLC和CRC中显示持久疗效，且对脑转移患者具有显著优势。其联合EGFR或SHP2抑制剂的策略有望克服耐药，但需警惕肝毒性和胃肠道不良反应。

氟泽雷塞关键临床数据

‌

‌一、核心适应症‌

‌KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）‌（中国NMPA批准用于至少接受过一种系统性治疗的晚期患者）。

‌联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC‌（欧洲多中心KROCUS研究，II期）。

‌二、关键临床数据‌

（一）‌单药治疗（二线及以上）‌

‌中国II期注册研究（NCT05005234）‌

‌患者人群‌：116例KRAS G12C突变晚期NSCLC（30.2%伴脑转移，84.5%既往接受过免疫治疗和化疗）。

‌疗效数据‌：

‌客观缓解率（ORR）‌：49.1%（IRRC评估）。

‌疾病控制率（DCR）‌：90.5%（肿瘤缩小或稳定）。

‌中位无进展生存期（mPFS）‌：9.7个月，12个月PFS率37.9%。

‌中位总生存期（mOS）‌：12个月OS率54.4%（数据未完全成熟）。

（二）‌联合西妥昔单抗一线治疗‌

‌KROCUS研究（Ib/II期）‌

‌患者人群‌：47例KRAS G12C突变晚期NSCLC（34%伴基线脑转移）。

‌疗效数据‌：

‌ORR‌：80%（含3例完全缓解），57.8%患者肿瘤缩小≥50%。

‌DCR‌：100%（所有患者肿瘤控制稳定或缩小）。

‌mPFS‌：12.5个月（中位随访12.8个月）。

‌脑转移亚组‌：

颅内靶病灶ORR：71.4%（5例脑转移患者治疗后病灶缩小）。

非靶病灶稳定或消失率：100%。

（三）‌其他实体瘤探索‌

‌胰腺癌、结直肠癌‌：

早期研究显示潜在活性，但具体数据尚未披露。

‌三、安全性数据‌

‌单药治疗‌：

常见不良反应（≥3级）：ALT/AST升高（7.8%）、贫血（5.2%）、腹泻（4.3%）。

‌联合治疗‌：

安全性优于单药，未出现严重肝毒性或QT间期延长。

‌四、耐药机制与联合策略‌

‌联合EGFR抑制剂‌：与西妥昔单抗联用显著提升ORR（80% vs 单药49.1%）。

‌‌

小结：‌

氟泽雷塞作为中国首个KRAS G12C抑制剂，单药在经治NSCLC中展现了高疾病控制率（90.5%）和持久的PFS（9.7个月），而联合西妥昔单抗一线治疗更将ORR提升至80%且DCR达100%，显著优于含免疫疗法的标准方案。其对脑转移患者的颅内病灶控制能力（ORR 71.4%）进一步扩展了适用人群‌。

格索雷塞关键临床数据

‌

‌一、核心适应症‌

‌KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）‌（中国NMPA批准用于至少接受过一种系统性治疗的晚期患者）。

‌二、关键临床数据‌

（一）‌单药治疗（二线及以上）‌

‌中国II期注册研究（D1553-102）‌

‌患者人群‌：123例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。

‌疗效数据‌：

‌客观缓解率（ORR）‌：50%（独立审查委员会评估）。

‌疾病控制率（DCR）‌：89%（109/123例患者肿瘤缩小或稳定）。

‌中位无进展生存期（mPFS）‌：9.1个月。

‌中位总生存期（mOS）‌：14.1个月。

‌长期生存获益‌：

12个月总生存率为56%。

（二）‌特殊人群（脑转移）‌

‌颅内病灶控制‌：

基线脑转移患者中，疾病控制率达91.9%（74例患者亚组分析）。

‌三、安全性数据‌

‌常见不良反应（≥3级）‌：

‌肝酶升高‌：天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（50%患者出现≥3级）。

‌胃肠道反应‌：恶心、呕吐（50%患者发生3级及以上事件）。

‌总体安全性‌：

95%患者报告治疗相关不良事件，但未发现新的安全信号。

‌四、药物特性与优势‌

‌靶向机制‌：强效选择性抑制KRAS G12C突变蛋白。

‌给药方式‌：每日口服一次，剂量灵活（临床试验中采用多剂量方案）。

‌五、临床研究进展‌

‌一线治疗探索‌：计划开展针对初治NSCLC患者的临床试验。

‌其他适应症‌：胰腺癌、结直肠癌等实体瘤的临床研究正在进行中。

‌

‌小结：‌

格索雷塞作为中国第二款KRAS G12C抑制剂，在经治晚期NSCLC患者中展现了显著疗效（ORR 50%，DCR 89%），且对脑转移患者表现出高疾病控制率（91.9%）。其安全性可控，主要不良反应为肝酶升高和胃肠道反应，但无致死性毒性报告。

临床数据对比

1.KRAS抑制剂关键临床数据对比表[单药治疗(二线及以上)‌]

图片

‌2. 联合治疗（一线或耐药后）‌

‌索托雷塞+化疗‌（SCARLET研究）：ORR 88.9%，中位OS 20.6个月。

‌阿达格拉西布+EGFR抑制剂‌（KRYSTAL-1研究）：ORR 57%，中位PFS 8.2个月。

‌氟泽雷塞+西妥昔单抗‌（KROCUS研究）：ORR 80%，中位PFS 12.5个月。

医保与经济性(2025年)

‌

索托雷塞(索托拉西布)：中国已经上市，暂未纳入国家医保；

‌阿达格拉西布：中国暂未上市，暂未纳入国家医保；

氟泽雷塞：国内原研药已上市，暂未纳入国家医保；

‌‌格索雷塞：国内原研药已上市，暂未纳入国家医保。

【索托雷塞(索托拉西布)】

暂未列入国家医保；

原研药价格：

索托雷塞Sotorasib(中国Amgen安进&百济神州),120mg*240片,56500元/盒(比价235.42元/片)，月用量240粒，月自付56500元；

仿制药价格：索托雷塞Sotorasib(老挝卢修斯LUCIUS),120mg*56片,3000元/盒(比价53.57元/片)，月用量240粒，月自付12856元。

经济性建议：考虑长期用药的经济性，优先推荐使用仿制药。

【阿达格拉西布】

中国暂未上市，暂未纳入国家医保；

原研药价格：

阿达格拉西布Adagrasib(美国百时美施贵宝BMS),200mg*180片,178000元/盒(比价988.89元/片)，月用量180粒，月自付178000元；

仿制药价格：阿达格拉西布Adagrasib(老挝卢修斯LUCIUS),200mg*90片,6750元/盒(比价75元/片)，月用量180粒，月自付13500元；

经济性建议：考虑长期用药的经济性，优先推荐使用仿制药。

【氟泽雷塞】

国内原研药已经上市，暂未纳入国家医保；

国内原研药价格：

氟泽雷塞Fulzerasib(中国信达/劲方医药),0.15*112片,24900元/盒(比价222.32元/片)，月用量240片，月自付53356元；

仿制药价格：国内原研药，没有仿制药。

【格索雷塞】

国内原研药已经上市，暂未纳入国家医保；

国内原研药价格：

格索雷塞Garsorasib(中国益方/正大天晴),0.2*42片,9900元/盒(比价235.71元/片)，月用量180片，月自付42427元；

仿制药价格：国内原研药，没有仿制药。

总结与推荐

‌

疗效对比：

‌氟泽雷塞‌单药ORR（49.1%）和PFS（9.7个月）领先，联合治疗ORR达80%。

‌格索雷塞‌OS数据与氟泽雷塞相当（14.1个月），脑转移控制率91.9%。

‌安全性‌：氟泽雷塞和格索雷塞未报告致死性毒性，索托雷塞需警惕肺炎风险。

‌经济性‌：索托雷塞与阿达格拉西布仿制药价格最低，氟泽雷塞原研药费用较高。

‌耐药管理‌：索托雷塞联合化疗、氟泽雷塞联合EGFR单抗可显著延长生存期。

临床疗效指标解读

‌

图片

肿瘤治疗疗效评估主要指标解读如下：

CR（完全缓解）

所有可见肿瘤病灶完全消失，无病理性淋巴结（短轴<10mm），且肿瘤标志物恢复正常，需维持至少4周。

PR（部分缓解）

靶病灶直径总和缩小≥30%（对比基线），无新发病灶或非靶病灶进展，需维持超过1个月。

SD（疾病稳定）

肿瘤缩小未达PR标准或增大未达PD标准，病情无明显变化，部分患者可长期带瘤生存。

PD（疾病进展）

靶病灶直径总和增加≥20%（绝对值≥5mm）或出现新病灶，标志物显著升高。

ORR（客观缓解率）

通常肿瘤体积缩小达到30%并能维持4周以上的患者比例，达到CR或PR的患者比例，反映药物短期缩瘤能力，ORR=CR+PR‌

DCR（疾病控制率）

达到CR、PR或SD的患者比例，综合评估肿瘤控制效果，DCR=CR+PR+SD

OS（总生存期）

从治疗开始至因任何原因死亡的时间，即患者通过治疗活了多久，直接反映患者生存获益，是抗肿瘤药物临床验证的“金标准”。

PFS（无进展生存期）

从治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间，评估药物对肿瘤生长的抑制作用。一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。

mPFS（中位无进展生存期）

50%的患者未出现肿瘤进展或死亡的生存时间，临床上常常以中位PFS来表示。举例：50%的患者无进展生存时间是5个月，即中位PFS为5个月。

DFS（无病生存期）

从根治性治疗（如手术）至肿瘤复发或死亡的时间，通常用于根治术后或放疗后辅助治疗的效果。

五年生存率‌：

肿瘤确诊后经过各种综合治疗后，生存5年以上的比例。如果癌症患者经手术治疗能生存5年以上，即可认为肿瘤被治愈的可能性为90%。此外，也有用一年、两年、三年和十年生存率表示疗效的。用于评价肿瘤长期预后。