难治型”肺癌领域迎新突破！前沿药阿达格拉西布(Adagrasib)于双突变群体取得积极疗效

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难治型”肺癌领域迎新突破！前沿药阿达格拉西布(Adagrasib)于双突变群体取得积极疗效

在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，依据KRYSTAL-1研究新公布的结果：阿达格拉西布(Adagrasib)作为一线单药治疗，针对携带KRAS G12C和STK11突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，呈现出积极的疗效与良好的耐受性。

客观缓解率（ORR）达30.3%，这表明有30.3%的患者肿瘤出现显著缩小或完全消失；疾病控制率为66.7%。

此次公布的是KRYSTAL-1研究（NCT03785249）第2期E组的研究成果。

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关于阿达格拉西布(Adagrasib)

阿达格拉西布(Adagrasib)商品名为Krazati，中文名阿达格拉西布，最初由美国Mirati Therapeutics公司研发，目前归美国百时美施贵宝公司所有。

阿达格拉西布(Adagrasib)是一种口服的小分子靶向药，专门用于治疗具有KRAS G12C突变的癌症患者。

美国食品药品监督管理局（FDA）已于2024年6月加速批准Adagrasib联合西妥昔单抗，用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRAS G12C突变晚期或局部晚期结直肠癌（CRC）成人患者。

研究详情

STK11突变在KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中较为常见，且通常与免疫抑制性肿瘤微环境相关，导致患者对PD-1/PD-L1抑制剂的疗效欠佳。

KEAP1突变常与STK11突变同时出现，进一步削弱了PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果，也被证实会降低Adagrasib在二线治疗中的疗效。

不过，同时携带KRAS G12C和STK11突变的患者，是否适合Adagrasib作为一线治疗，此前并不明确。

为探究这一问题，KRYSTAL-1研究的第2期E组纳入了同时携带KRAS G12C和STK11突变的晚期NSCLC患者，给予Adagrasib（600 mg，每日口服两次）作为一线单药治疗。突变情况通过肿瘤组织或血液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测确认。

KRYSTAL-1是一项开放标签、非随机、多个扩展队列的1/2期试验，旨在评估Adagrasib单用或与西妥昔单抗联合，治疗KRAS G12C突变型晚期实体瘤患者的安全性和疗效。

该试验适用于无治愈性治疗方案或拒绝/不适合标准治疗的患者。

2期部分纳入已接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和VEGF/VEGFR抑制剂治疗的患者，ECOG评分需为0或1（意味着患者的身体状况较好，能够承受治疗带来的副作用）。

2期研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。

截至2024年4月30日数据截止日期，共有35名携带KRAS G12C和STK11突变的患者入组，平均年龄64岁，66%为女性，绝大多数ECOG评分为0或1。

关键数据

在33名可评估患者中：

Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）为30.3%，意味着有30.3%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；疾病控制率为66.7%。

平均无进展生存期（PFS）为4.8个月，意味着一半患者在4.8个月内病情没有恶化。

平均总生存期（OS）为12.3个月。

平均随访时间为7.8个月，平均缓解持续时间（DOR）尚未达到。

未合并KEAP1突变患者：

客观缓解率（ORR）为38%，意味着有38%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。

平均无进展生存期（PFS）为5.5个月，意味着一半患者在5.5个月内病情没有恶化。

合并KEAP1突变患者：

客观缓解率（ORR）为24%，意味着有24%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。

平均无进展生存期（PFS）为8.4个月，意味着一半患者在8.4个月内病情没有恶化。

PD-L1表达≥50%的7位患者中，平均无进展生存期（PFS）为4.8个月，意味着一半患者在4.8个月内病情没有恶化。

PD-L1表达≥50%：意味着肿瘤细胞高度表达免疫抑制信号，患者更可能对免疫治疗产生较好反应。

安全性

在35名患者中，Adagrasib的安全性与以往研究一致，Adagrasib在一线治疗中具有良好的耐受性。

2名患者（5.7%）因治疗相关不良事件（TRAEs）停药。

18名患者（51.4%）需调整剂量。

34名患者（97%）出现任何级别的TRAEs，最常见的TRAEs为恶心、腹泻、呕吐。

12名患者（34%）出现3级TRAEs，最常见的为腹泻和疲劳。

3名患者（9%）出现4级TRAEs，包括脑卒中（1例）、肾衰（1例）、癫痫及意识障碍（1例）。

无5级TRAEs发生。

研究结论

KRYSTAL-1研究第2期E组的数据显示，阿达格拉西布(Adagrasib)在携带KRAS G12C和STK11突变的晚期NSCLC患者中耐受性良好，疗效令人鼓舞，支持其作为该人群一线治疗选择的可行性。

阿达格拉西布(Adagrasib)单药治疗可能是该特定突变亚型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗选择，特别是对不适合标准一线方案的患者。

目前，阿达格拉西布(Adagrasib)作为一线治疗在KRAS G12C突变NSCLC中的角色，正通过KRYSTAL-7研究和KRYSTAL-17研究进一步探索中。