RAS(ON) 突变选择性抑制剂和 RMC-6236 组合可增强免疫抵抗性、提高对免疫疗法的敏感性

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RAS(ON) 突变选择性抑制剂和 RMC-6236 组合可增强免疫抵抗性、提高对免疫疗法的敏感性

致癌性RAS通过维持细胞增殖和调控免疫逃逸来促进致癌作用。我们及其他研究已证明，在免疫原性RAS驱动的临床前模型中，RAS抑制剂联合免疫检查点阻断 (ICB) 可延长疗效持续时间。临床数据显示，大多数接受KRAS G12C(OFF)抑制剂治疗的患者会通过重新激活RAS通路而产生耐药性。我们此前已证明，RAS(ON) G12C选择性抑制剂与RAS(ON)多选择性抑制剂联合使用，可以克服免疫难治性临床前非小细胞肺癌模型中的内在耐药和获得性耐药机制。

本研究评估了 RAS(ON) 双联疗法（分别由 RAS(ON) G12C 选择性抑制剂 RMC-6291 和 RMC-9805（一种 RAS(ON) G12D 选择性抑制剂）与 RAS(ON) 多选择性抑制剂 RMC-6236 组成）能否使传统上难以治疗的免疫耐受性临床前模型对抗 PD-1 疗法产生敏感性。

在 KRAS G12C 非小细胞肺癌同基因模型中，RMC-6291、RMC-6236 和 RAS(ON) 双联疗法诱导肿瘤快速、短暂消退，但部分肿瘤在治疗过程中出现进展。该模型对抗 PD-1 单药疗法具有耐受性，RMC-6291 或 RMC-6236 与抗 PD-1 疗法的联合治疗未达到显著的联合疗效。 RMC-6291 和 RMC-6236 单药以及 RAS(ON) 双联疗法均诱导了类似的肿瘤微环境 (TME) 良性调节，增加了肿瘤浸润淋巴细胞，减少了髓系细胞。只有 RAS(ON) 双联疗法上调了 MHC I 类表达，提高了 T 细胞识别肿瘤的可能性。值得注意的是，RAS(ON) 双联疗法提高了该模型对抗 PD-1 的敏感性，三联疗法达到了 100% 的完全缓解 (CR)。

在 GEMM 衍生的 KRAS G12D 胰腺模型中，RMC-9805 与 RMC-6236 联合疗法实现了 RAS 通路抑制，这表现为更深层次的 p-ERK 抑制，并且与单药疗法相比，显著提高了抗肿瘤反应的深度和持久性。 RMC-9805 联合 RMC-6236 治疗的肿瘤表现出更显著的肿瘤微环境 (TME) 转变，其特征是免疫抑制性髓系细胞减少、T 细胞浸润增加以及抗原呈递机制显著上调。RAS(ON) 双联疗法与抗 PD-1 抗体联合使用，在这种免疫耐受模型中诱导了 90% 的完全缓解 (CR)。

总而言之，这些临床前研究结果表明，RAS(ON) 双联疗法（RAS(ON) 突变选择性抑制剂和多选择性抑制剂）可以逆转由致癌 RAS 控制的免疫逃逸机制，并使免疫耐受性肿瘤对免疫检查点阻断 (ICB) 敏感，从而诱导持久的完全缓解 (CR)。这些临床前数据支持对 RAS(ON) 双联疗法联合 ICB 治疗 RAS 驱动型癌症患者进行临床评估。