RAS 突变型 PDAC 对 RMC-6236 的耐药机制以及 RAS(ON) 联合疗法的潜在疗效

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RAS 突变型 PDAC 对 RMC-6236 的耐药机制以及 RAS(ON) 联合疗法的潜在疗效

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种侵袭性癌症，90% 以上的病例由致癌 RAS 突变驱动。Daraxonrasib 达拉松拉西布(RMC-6236) 是一种口服生物可利用的 RAS(ON) 多选择性三重复合物抑制剂，具有广谱活性，可有效对抗致癌突变型 N、H 和 KRAS 基因。截至 2024 年 7 月 23 日的数据截止，我们报告了 daraxonrasib 在每日 160 至 300 毫克的耐受剂量水平下，对既往接受过治疗的 RAS 突变型转移性 PDAC 患者取得了令人鼓舞的疗效，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.6 个月（95% CI，5.9 至 11.1），总生存期 (OS) 为 14.5 个月（95% CI，8.8 至无法评估）。在此，我们报告了 PDAC 中 daraxonrasib 单药治疗后获得性耐药的潜在机制的临床前和临床证据。

对 26 例接受 daraxonrasib 治疗且无进展生存期(PFS)>3个月的患者，比较了基线和治疗结束时ctDNA(ctDNA)的基因组变异。62% (16/26)的患者发现了对 daraxonrasib 耐药的推测基因组机制，包括 35% (9/26)的患者出现 KRAS 基因获得性扩增。未观察到获得性致癌继发性 KRAS 突变，这与已报道的针对突变选择性 KRAS G12C(OFF) 抑制剂的耐药特征不同，且与 daraxonrasib 广泛的 RAS 抑制活性相符。在患者的 RAF 基因(4例，15%)、RTK 基因(3例，12%)、PI3K 通路基因(2例，8%)和 MYC 基因(1例，4%)中观察到获得性变异。6 例患者(23%)的 ctDNA 检测到多个获得性变异。

与我们的临床研究结果一致，在体外和体内临床前模型中，驱动 daraxonrasib 耐药性的改变包括 KRAS 扩增、RAF 改变以及 RTK 上调。我们此前已报道，获得性 Myc 扩增是临床前模型中 RAS(ON) 多选择性抑制剂耐药的潜在机制。

综上所述，我们的临床和临床前数据汇集于一系列耐药机制，这些机制在 daraxonrasib 单药治疗施加的选择性压力下，导致胰腺导管腺癌 (PDAC) 中 RAS 通路信号在基因组层面重新激活，这与已报道的针对突变选择性 KRAS G12C(OFF) 抑制剂的耐药机制相似。我们假设，通过增加 RAS 靶位的占位性，增加 RAS 信号的治疗压力可以解决这些耐药机制。我们证明，daraxonrasib 与突变选择性 RAS(ON) 抑制剂（RAS(ON) G12C 突变选择性抑制剂 elironrasib (RMC-6291) 或 RAS(ON) G12D 突变选择性抑制剂 zoldonrasib (RMC-9805)）联合用药，在一系列临床前模型中发挥了组合效应，并阻止了单药治疗耐药的发生。 RAS(ON) 抑制剂双联剂 elironrasib 或 zoldonrasib 与 daraxonrasib 目前正在分别针对患有 RAS G12C 和 RAS G12D 肿瘤的患者进行评估。