孟加拉阿法替尼靶向HER家族的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，作用机制和优势是什么？适应症是什么？价格多少？

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孟加拉阿法替尼靶向HER家族的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，作用机制和优势是什么？适应症是什么？价格多少？

阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif®）是由勃林格殷格翰公司研发的第二代不可逆性表皮生长因子受体（EGFR/HER1）、人表皮生长因子受体2（HER2）及HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其化学结构含丙烯酰胺基团，可与EGFR、HER2和HER4激酶结构域中的半胱氨酸残基（Cys797）形成共价键，不可逆阻断ATP结合位点，持续抑制受体磷酸化及下游PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡并抑制血管生成。

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2013年，阿法替尼获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗携带EGFR外显子19缺失（19Del）或外显子21 L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），成为首个覆盖HER家族多靶点的不可逆TKI，填补了第一代可逆性EGFR-TKI（如吉非替尼）对HER2无抑制作用的空白。

 作用机制与靶点特异性优势

 （一）广谱抑制HER家族受体

 阿法替尼通过不可逆结合EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）和HER4（ERBB4）的酪氨酸激酶结构域，阻断同源及异源二聚体形成，抑制受体持续激活。相较于第一代药物仅靶向EGFR且作用可逆，阿法替尼对HER2突变或过表达肿瘤亦显示潜在疗效，并能更彻底地抑制EGFR信号通路，延缓因受体持续激活导致的耐药。

 （二）对罕见EGFR突变的独特活性

 阿法替尼对EGFR外显子18罕见突变（如G719X、S768I、L861Q）具有显著抑制作用，该类突变约占EGFR突变的10%-15%，传统第一代TKI疗效有限。临床前研究显示，阿法替尼对G719X突变的抑制活性是吉非替尼的10倍以上，为罕见突变患者提供了精准治疗选择。

- 适应症：

 1. EGFR 19Del或L858R突变的局部晚期/转移性NSCLC一线治疗；

 2. 含铂化疗进展的HER2突变型晚期 NSCLC（基于LUX-Lung 2研究扩展适应症）。

 - 检测标准：推荐采用实时荧光定量PCR（如therascreen® EGFR RGQ PCR试剂盒）或二代测序（NGS）检测EGFR外显子18-21突变，尤其关注罕见突变。

 剂量方案与调整原则

 - 标准剂量：口服40mg，每日一次，空腹服用（餐前1小时或餐后2小时）。

 - 剂量调整：

 - 3级及以上腹泻、皮疹或黏膜损伤：暂停用药至症状≤1级，重启剂量可降至30mg或20mg；

 - 间质性肺病（ILD）或重度肝损伤：永久停药。

 - 特殊人群：轻中度肝肾功能不全无需调整剂量，重度肝损伤患者慎用。

 最常见的副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、甲沟炎、头晕、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。

【注意事项】

(1)腹泻:腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。

(2)大疱和剥脱性皮肤疾病:阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。

(3)间质性肺病(ILD):在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。

(4)肝毒性:在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。

(5)角膜炎:在0.8%患者中发生。

(6)胚胎胎儿毒性:可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。

  作为第二代不可逆HER家族抑制剂，阿法替尼以其独特的作用机制和对罕见EGFR突变的疗效，在肺癌精准治疗中占据重要地位。尽管第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）在一线治疗中展现出更长的PFS，但阿法替尼在特定人群（如罕见突变、HER2异常患者）及联合治疗策略中的价值仍不可忽视。