普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)在急性淋巴细胞白血病中的应用

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　　普纳替尼通过抑制BCR-ABL融合蛋白的活性，阻断异常细胞增殖和生存所需的信号通路，从而达到治疗白血病的效果。BCR-ABL是Ph+ALL中常见的染色体异常，由22号染色体上的BCR基因易位至9号染色体上的ABL基因形成，这种异常导致了酪氨酸激酶的持续激活，促进了白血病细胞的恶性增殖。普纳替尼作为一种靶向药物，能够特异性地抑制BCR-ABL蛋白的活性，从而阻断白血病细胞的生长和扩散。

　　普纳替尼在急性淋巴细胞白血病中的应用

　　适应症

　　普纳替尼适用于治疗慢性期、加速期或急性期慢性粒细胞白血病（CML）以及对其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药或不耐受的Ph+ALL患者。特别是对于T315I突变的Ph+ALL患者，普纳替尼显示出更高的疗效。T315I突变是BCR-ABL蛋白中的一种耐药突变，使得其他TKI药物无法有效抑制其活性。

　　临床疗效

　　PACE临床试验的5年随访数据显示，普纳替尼可作为对达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受的CML和Ph+ALL患者的有效治疗手段。研究中，普纳替尼的起始剂量为45mg/次/d，符合减量要求的患者可接受30mg/d或15mg/d。主要终点为AP-CML、BP-CML或Ph+ALL患者以及CP-CML与MaHR患者持续6个月时的MCyR。

　　研究表明，普纳替尼在可评估的CP-CML患者中，任意时间达到MCyR、CCyR、MMR及4.5-log分子反应的比例分别为60%、54%、40%及24%。在CP-CML患者中，任意时间达到MMR和12个月达到MCyR的患者比例分别为82%和59%。Kaplan-Meier分析显示，5年PFS和OS分别为53%和73%。

　　联合治疗

　　2024年3月19日，美国FDA加速批准普纳替尼联合化疗一线治疗新诊断的Ph+ALL成年患者。这一批准基于III期PhALLCON研究的积极数据，显示普纳替尼联合低强度化疗实现了更高的微小残留病（MRD）阴性完全缓解率，达到了主要终点，且未观察到新的安全信号。

　　普纳替尼的不良反应

　　尽管普纳替尼在治疗Ph+ALL中表现出色，但其也可能引起一系列不良反应，包括：

　　非血液学不良反应

　　高血压、皮疹、腹泻、腹痛、疲劳乏力、头痛、便秘、发热、恶心、呕吐和关节痛等。

　　血液学不良反应

　　血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和白细胞减少等。

　　严重不良反应

　　静脉血栓栓塞、心力衰竭（包括死亡）、肝毒性、肝功能衰竭（甚至可能导致死亡）以及动脉闭塞，包括致命性心肌梗死、中风、大脑动脉血管狭窄、严重的外周血管疾病等。

　　临床应用中的注意事项

　　在使用普纳替尼前，医生应对患者进行全面的评估，权衡潜在的益处和风险。治疗期间，医生需密切监测患者的心血管状况、血液学指标和消化道症状，并根据需要调整治疗方案。患者应积极配合医生的治疗，及时报告任何不良反应，并按照医生的建议进行监测和处理。

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