胰腺癌里Claudin18.2 、KRAS、EGFR、PARP、VEGFR关键靶点治疗，克服耐药难题实现生存新希望！

胰腺癌因其高度的侵袭性和转移性，治疗上极具挑战性。目前，胰腺癌的1年生存率约为8%，5年生存率仅为3%。标准治疗主要依赖化疗，其他治疗策略包括手术、放疗、免疫治疗和靶向治疗。手术切除是局部病灶的唯一治愈手段，但大多数患者在诊断时已是晚期。辅助治疗，如化疗或放化疗，可以改善生存。新辅助治疗，包括化疗和放疗，可以使不可切除的肿瘤降级以便手术切除。

在中国，靶向治疗的选择相对有限。尼妥珠单抗（EGFR单抗）被批准与吉西他滨联合作为一线治疗，而奥拉帕利（PARP抑制剂）用于携带BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者的维持治疗。尽管许多靶向药物在胰腺癌的研究中未能证实其疗效优于化疗，但仍有一些药物或靶点显示出较好的应用前景。

Claudin18.2（CLDN18.2）作为一种在多种消化道肿瘤中高度表达的蛋白，已成为胰腺癌治疗中备受关注的靶点。2024年3月，针对CLDN18.2的抗体药物Zolbetuximab在日本获批上市，这标志着靶向CLDN18.2治疗领域取得了重要进展。

目前，针对CLDN18.2的在研药物种类繁多，包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC和CAR-T细胞疗法等。在2024年ASCO GI会议上报告的Ib期EMINYN18.2研究中，应用了靶向CLDN18.2的CAR-T产品CT041治疗晚期胃癌和胰腺导管腺癌。研究结果显示，在12例胰腺癌患者中，客观反应率（ORR）达到了16.7%，中位持续反应时间（DOR）为3.4个月，临床获益率（CBR）为33.3%，这证实了CT041在经过多线治疗的CLDN18.2阳性晚期胰腺癌患者中的潜在有效性。

KRAS基因突变在胰腺癌治疗领域一直是一个难以攻克的难题，因为它们在大多数胰腺癌患者中普遍存在，但直到最近才有针对性的治疗手段出现。KRAS G12C、G12D和G12V是最常见的突变类型，其中G12C突变因其独特的结构特点，已成为药物开发的热点。

Sotorasib（AMG510）作为首个KRAS G12C抑制剂，已经在2021年获批用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，并在胰腺癌治疗中展现出潜力。CodeBreaK 100研究显示，在38名KRAS G12C突变的经治胰腺癌患者中，Sotorasib的确认客观缓解率（ORR）为21%，疾病控制率（DCR）达到84%，中位无进展生存期（PFS）为4个月。

紧接着，Adagrasib（MRTX849）作为第二款KRAS G12C抑制剂，也在胰腺癌治疗中取得了积极进展。KRYSTAL-1的2期临床试验结果显示，在胰腺癌经治患者中，Adagrasib的部分缓解率（PR）为50%，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（mPFS）达到6.6个月。

此外，加科思的KRAS抑制剂戈来雷塞（JAB-21822）在针对KRAS G12C突变的胰腺癌患者中，也展现出了良好的治疗效果。在经过二线及以上治疗的患者中，确认的客观缓解率（ORR）为41.9%，疾病控制率（DCR）为93.5%，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。

在胰腺癌治疗领域，针对EGFR的靶向治疗是研究的重点之一。尽管EGFR基因在胰腺癌中的突变率相对较低，但其基因扩增和过度表达在晚期胰腺癌中较为常见。尼妥珠单抗作为一种靶向EGFR的人源化单克隆抗体，与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的一线治疗，在研究中表现出了较好的治疗效果，其中客观缓解率（ORR）达到了55.6%，中位无进展生存期（mPFS）为3.71个月（95% CI 2.526～4.902），中位总生存期（OS）为9.29个月（95% CI 5.499～13.072）。

目前，针对EGFR的靶向药物在胰腺癌中的应用仍在不断探索中，研究者正致力于克服患者可能产生的耐药问题，并寻找更有效的治疗方案。

PARP抑制剂通过利用合成致死机制，在治疗胰腺癌中发挥重要作用，尤其是针对携带BRCA基因突变的患者。2019年，《新英格兰医学杂志》报道的POLO研究显示，奥拉帕利作为BRCA1/2突变晚期胰腺癌患者的维持治疗，相较于安慰剂，显著延长了患者的无进展生存期（PFS），中位PFS分别为7.4个月和3.8个月。

中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南推荐，对于存在BRCA1/2胚系突变的患者，一线使用铂类药物进行治疗，并且在铂类治疗至少16周后无疾病进展的患者，使用奥拉帕利进行维持治疗。然而，对于二线及二线以上的治疗，目前CSCO指南尚未有明确的标准治疗推荐。

Saruparib（AZD5305），作为新一代的PARP1抑制剂，在2024年AACR年会上展示的研究中表现出显著的疗效。在PETRA多中心1/2期临床试验中，共纳入306例既往接受过治疗的HRR缺陷型癌症患者，Saruparib在乳腺癌患者中的客观缓解率（ORR）高达48.4%，中位无进展生存期（mPFS）为9.1个月。尽管研究中并未详细列出针对胰腺癌患者的数据，但整体结果表明了Saruparib在治疗胰腺癌等HRR缺陷型癌症中的潜力。

VEGFR（血管内皮生长因子受体）在胰腺癌中的过表达与疾病的预后紧密相关。索凡替尼作为一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具备抗血管生成的作用，并且能够同时作用于VEGFR、CSF1R、FGFR1等多个靶点。和黄医药与恒瑞医药合作开展的II/III期临床试验，旨在评估索凡替尼与PD-1抗体卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合使用，作为一线治疗转移性胰腺导管腺癌患者的疗效。尽管免疫治疗在胰腺癌中的单独应用效果有限，但结合抗血管生成治疗可能会提高治疗效果，因此，该临床试验的结果备受期待 。

胰腺癌的靶向治疗正迅速发展，但受到肿瘤的高度异质性和复杂微环境的影响，单一治疗方法的效果通常受限。因此，未来的治疗策略将更加注重精准医疗和联合治疗。随着新药物和新技术的持续出现，胰腺癌治疗的前景充满希望 。