伴有MET外显子14跳跃突变的不可切除、晚期或复发性非小细胞肺癌患者中Tepotinib的安全性和有效性：日本上市后监测研究

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伴有MET外显子14跳跃突变的不可切除、晚期或复发性非小细胞肺癌患者中Tepotinib的安全性和有效性：日本上市后监测研究

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中约80%为非小细胞肺癌（NSCLC）。MET第14外显子跳跃突变（METex14）在NSCLC中的发生率为0.6%–6.6%，是该类患者的主要致癌驱动因素，患者多为高龄且预后差。Tepotinib是一种口服选择性MET抑制剂。II期VISION研究显示，每日500 mg tepotinib起效快、疗效持久且安全性可控，最常见的不良反应为外周水肿。2020年3月，日本厚生劳动省基于VISION研究数据，正式批准tepotinib用于携带METex14跳跃突变的不可切除、晚期或复发NSCLC患者，并成为全球首个获批此适应证的MET抑制剂。由于VISION研究纳入的日本患者数量有限，日本厚生劳动省在批准tepotinib上市的同时，要求实施全患者监测（上市后监测；PMS）。本次PMS的目的是在日本常规临床实践中，进一步明确tepotinib治疗携带METex14跳跃突变的NSCLC患者的安全性和有效性。该PMS的设计基于日本批准申请时VISION研究的数据，旨在确认实际临床应用中日本患者的数据与批准时的数据无重大偏离。

研究设计

本研究为日本多中心、非干预性上市后全患者监测（PMS），纳入2020年6月至2021年3月间首次接受tepotinib 500 mg qd的不可切除、晚期/复发METex14跳跃突变NSCLC患者，随访52周，通过电子/纸质CRF收集真实世界数据，伦理按GPSP执行，仅分析同意公开数据者。主要终点为间质性肺病、体液潴留、肝/肾功能异常、QT延长五类重点不良反应的发生率、严重程度及转归，并分层评估；次要终点包括ORR、DCR、DOR、PFS及6/12个月PFS率、OS，按RECIST 1.1由主治医生评估。目标样本100例，采用描述性统计、Clopper-Pearson 95% CI及Kaplan-Meier法（SAS 9.4）。

研究结果

患者与治疗：本研究共纳入147例日本真实世界中接受≥1剂tepotinib 500 mg qd治疗的不可切除、晚期或复发METex14跳跃突变NSCLC患者，中位年龄72.0岁，≥75岁占44.2%，ECOG PS 0–1者76.2%，腺癌76.2%；tepotinib一线使用48.3%，二线20.4%，≥四线22.4%，中位治疗时间4.8个月，77.6%的患者在观察期内停药，主要原因为疾病进展（49.0%）及符合安全规范的ADR（17.0%）。  

安全性：按日本风险管理计划需重点监测的5类ADR中，ILD发生率7.5%（≥3级3.4%，死亡4例且均合并基线活动性ILD），体液潴留47.6%（≥3级9.5%，以周围水肿38.8%最常见），肝功能障碍13.6%（≥3级4.8%），肾损害36.1%（≥3级2.7%），无QT间期延长；≥3级ADR总发生率为17.7%，多数事件发生在用药后1–5个月内，年龄≥75岁及ECOG PS 2–4患者≥3级ADR略高，但未呈现显著差异。  (详见图1)

有效性：可评价患者中，最佳总体疗效CR 2.7%、PR 48.3%、SD 26.5%，ORR 51.0%（95% CI 42.7–59.3），DCR 77.6%（95% CI 69.9–84.0），中位DOR 8.5个月，中位PFS 7.6个月，6个月PFS率57.6%，12个月29.7%，中位OS尚未达到，6个月OS率81.6%，12个月66.2%；各年龄、ECOG PS及组织学亚组均观察到临床获益，ECOG PS 2–4及≥四线治疗患者ORR仍达45.2%与51.5%。(详见图2)

讨论与总结

日本一项覆盖147例携带MET exon 14跳跃突变的不可切除、晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的上市后监测（PMS）证实，tepotinib在日常临床实践中总体耐受良好且疗效显著，结果与VISION注册研究高度一致。整体客观缓解率（ORR）为51.0%，疾病控制率（DCR）为77.6%；即便入组了VISION研究排除的ECOG体能状态（PS）2–4（占21.1%）及四线以上治疗（占22.4%）人群，ORR仍分别达到45.2%和51.5%，提示在真实世界中疗效稳健。

安全性方面，整体风险谱与VISION研究相似，但两项需重点关注的指标发生率略高：间质性肺病（ILD）7.5%（VISION整体3.8%，日本亚组11.8%）；肾功能损害36.1%（VISION整体20.0%，日本亚组58.8%）。研究者认为差异主要源于患者基线特征及非干预性设计，无新的临床安全信号。周围水肿、肝功能异常和QT间期延长的发生率分别为47.6%、13.6%和0%，均低于或接近VISION研究（61.5%、13.1%、1.5%）。多数ILD、体液潴留、肝毒性和肾损害事件分别集中于tepotinib启动后的前4、5、2和1个月内，提示首半年需重点监测。

本次监测记录4例治疗相关死亡，均与ILD或放射性肺炎相关，且患者基线已存在活动性ILD，再次强调活动性ILD是致死高危因素。周围水肿最常见，可通过剂量调整或联合利尿剂缓解；肌酐升高常在停药后恢复，机制为对肌酐转运体的可逆抑制，而非肾实质毒性。年龄（<65岁 vs ≥65岁，<75岁 vs ≥75岁）及ECOG PS分层分析未显示ADR类型或发生率有明显差异，既往免疫检查点抑制剂治疗亦未增加ILD风险。独立的ILD判定委员会指出，基线已存在ILD或肺部间质改变者预后较差，但未发现tepotinib相关ILD具有特异性影像或临床表现。

由于研究采用非干预性观察设计，无对照组且未进行独立影像评估，观察期限制在52周以内，生存数据及长期不良反应仍需进一步验证。除预设的五种重点ADR外，其他事件通过常规药物警戒持续跟踪，至今未发现新的安全信号。总体而言，tepotinib在日本携带MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC患者中展现了与注册研究一致的风险-获益比，真实世界数据进一步支持其临床价值。