塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂作为小细胞肺癌患者化学免疫治疗后一线维持治疗的安全性和活性

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塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂作为小细胞肺癌患者化学免疫治疗后一线维持治疗的安全性和活性

背景

Tarlatamab是一种靶向δ样配体3 (DLL3)的双特异性T细胞衔接免疫疗法，可改善既往接受过治疗的小细胞肺癌 (SCLC) 患者的生存。我们评估了Tarlatamab联合阿特珠单抗或度伐利尤单抗作为广泛期 (ES) SCLC患者的一线维持治疗的安全性和疗效。

方法

在这项多中心、非随机、1b期研究中，患者年龄18岁及以上，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分，且在接受4-6个周期的铂类-依托泊苷化疗联合程序性细胞死亡配体1 (PD-L1) 抑制剂（如有）治疗后未出现疾病进展。患者接受10 mg Tarlatamab静脉注射，每2周一次。初始剂量为1 mg Tarlatamab后，以静脉注射阿特珠单抗（1680 mg，每4周一次）或静脉注射度伐利尤单抗（1500 mg，每4周一次）作为维持治疗，直至疾病进展。患者入组于13个国家的30个医疗中心。主要目的是评估安全性，并通过评估剂量限制性毒性、治疗中出现的不良事件、治疗相关不良事件以及生命体征、心电图和临床实验室检查的变化来确定 tarlatamab 与 PD-L1 抑制剂联合使用的推荐 II 期剂量或最大耐受剂量。所有接受过至少一剂 tarlatamab 治疗的患者均纳入分析。由于在主要分析时总生存期数据尚未成熟，因此在本文中，我们报告了一项非指定的中期分析，以提供对总生存期和长期安全性的最新检查。本研究已在ClinicalTrials.gov、NCT05361395、欧盟临床试验注册中心和 EudraCT 注册，注册号分别为 2021-005462-17 和 2024-511021-58。

结果

2022年8月31日至2024年1月30日期间，88例患者在接受标准一线化学免疫疗法后，接受了塔拉妥单抗联合阿特珠单抗或度伐利尤单抗治疗。从开始标准一线化学免疫疗法到开始塔拉妥单抗维持治疗的中位时间为3.6个月（四分位距：3.2-4.3）。从维持治疗开始后的中位随访时间为18.4个月（15.2-23.0），塔拉妥单抗的中位暴露时间为35周（8-75）。最常见的3-4级不良事件为低钠血症（88例患者中9例[10%]）、贫血（88例患者中7例[8%]）和中性粒细胞减少症（88例患者中6例[7%]）。 88例患者中，50例（57%）发生严重不良事件。最常见的严重不良事件包括细胞因子释放综合征（21例[24%]）、发热（6例[7%]）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（4例[5%]）和肺炎（4例[5%]）。无治疗相关不良事件导致死亡。中位总生存期为25.3个月（95% CI 20.3 - 无法估计）。

结论

一线化学免疫疗法后，Tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂作为维持治疗，显示出可控的安全性和良好的抗癌活性，支持正在进行的 3 期试验（NCT06211036）。

介绍

广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 是一种侵袭性癌症，长期预后不佳。大多数患者对一线铂类 - 依托泊苷化疗与程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂疗法（一线化学免疫疗法）同时进行有反应，随后在一线维持治疗中使用 PD-L1 抑制剂。然而，复发很快发生，试验报告称，从随机化开始，中位无进展生存期约为 5 个月，中位总生存期为 12-13 个月。虽然在仅维持治疗中添加新疗法并未显示出一致的临床益处，数据表明，在阿特珠单抗中添加 lurbinectedin 作为一线维持疗法可为没有中枢神经系统转移的患者带来生存益处，支持在治疗 SCLC 等高度侵袭性疾病时将最有效的疗法添加到一线。

DeLLphi-303 研究是一项包含多个部分的 1b 期临床试验，旨在评估塔拉妥单抗在一线维持治疗中的疗效，包括在一线化学免疫疗法后与 PD-L1 抑制剂的联合用药。塔拉妥单抗是一种双特异性 T 细胞衔接免疫疗法，通过靶向 T 细胞上的 CD3 和癌细胞上的 δ 样配体 3 (DLL3)，将 T 细胞和癌细胞连接在一起。DLL3 在 85%–96% 的小细胞肺癌 (SCLC) 患者中表达。塔拉妥单抗已显示出在既往接受过治疗的小细胞肺癌 (SCLC) 患者中，总体生存率显著提高，且具有临床意义，且安全性可控。在临床前研究中，塔拉妥单抗上调了 PD-L1 表达，并与 PD-L1 抑制剂联合使用时表现出更高的细胞毒活性，这为 DeLLphi-303 研究奠定了基础。在此，我们报告了 tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂作为化学免疫治疗后病情未进展的 ES-SCLC 患者的一线维持治疗结果。

方法

研究设计和参与者

DeLLphi-303 是一项 1b 期、多中心、开放标签、多部分研究，旨在评估在标准一线化学免疫疗法后使用 Tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂进行维持治疗的安全性、药代动力学、药效动力学和初步活性（附录第 23 页）。患者来自 13 个国家/地区的 30 个中心（比利时、加拿大、法国、德国、以色列、意大利、日本、荷兰、韩国、西班牙、瑞士、台湾和美国；附录第 4 页）。我们在此报告第 5 部分（每两周一次静脉注射 10 mg Tarlatamab 维持治疗，加上每 4 周一次阿特珠单抗）、第 6 部分（第 5 部分的扩展，使用阿特珠单抗）和第 8 部分（第 5 部分的扩展，使用度伐利尤单抗），如方案中所述（附录）。 DeLLphi-303 研究所有部分的招募已于 2024 年 8 月 28 日完成。本研究已在ClinicalTrials.gov、NCT05361395、欧盟临床试验注册中心 (2021-005462-17) 和 EudraCT (2024-511021-58) 注册。

主要分析是在患者入组完成后进行的，最后一名入组的患者有机会完成至少 6 个月的研究。主要分析的数据截止日期为 2025 年 2 月 28 日，中位随访时间为 16.6 个月（IQR 13.9–20.7）。由于主要分析时的总生存期数据尚未成熟，我们报告了非指定的中期分析，以提供对总生存期和长期安全性的最新检查。此处呈现的所有数据的数据截止日期为 2025 年 5 月 15 日。

过程

在开始最后一轮标准一线化学免疫疗法后的 8 周内，患者以非随机方式根据 atezolizumab 或 durvalumab 队列中的可用时段分配，接受 tarlatamab（每 2 周静脉注射一次）联合 atezolizumab（每 4 周静脉注射一次 1680 mg）或 durvalumab（每 4 周静脉注射一次 1500 mg）治疗，28 天为一轮，用于一线维持治疗（附录 p23）。患者可以换用与标准一线化学免疫疗法不同的 PD-L1 抑制剂。Tarlatamab 的初始剂量为一次递增：第 1 轮第 1 天服用 1 mg，然后在第 1 轮第 8 天和第 15 天服用 10 mg，之后每 2 周服用一次。在第 1 周期的第 1 天和第 8 天，在服用 tarlatamab 之前静脉注射地塞米松 (8 mg)，在第 1 周期的每次服药后静脉注射预防性水化物（1 L 生理盐水）。治疗持续至放射学疾病进展。该方案允许在继续获得临床益处的患者在放射学疾病进展后进行治疗，由研究者自行决定，前提是满足方案标准（附录）。提前终止的原因包括申办方决定、失访、死亡、无法耐受的不良事件、患者要求、确定不符合资格、偏离方案、不依从、放射学疾病进展或疾病进展伴有症状恶化或患者一般状况恶化以及需要替代疗法。由于 DLT、症状性垂体炎或潜在肝毒性，暂停使用 Tarlatamab。停止和重新开始使用 Tarlatamab 或 PD-L1 抑制剂的标准在方案中描述（附录）；根据毒性和研究者评估，可暂停一项或两项治疗。停止治疗的患者将接受随访，直至最后一次服用塔拉妥单抗、患者撤回知情同意或患者死亡后 3 年。

筛选时以及之后每8周进行放射影像学和肿瘤评估。患者需在首次服用塔拉妥单抗前28天内进行中枢神经系统影像学检查。放射影像学检查由当地机构进行并审核。本研究中使用的改良RECIST 1.1版标准最初要求确认疾病进展；然而，自2024年7月24日起，统计分析计划已修订，取消了此要求，与标准RECIST 1.1版标准保持一致。

每次服用塔拉妥单抗前后均测量生命体征（血压、呼吸频率、心率、体温和脉搏血氧饱和度）。第1周期塔拉妥单抗给药前进行的实验室检查包括：全血细胞计数及分类计数、凝血功能、生化检查、脂肪酶和淀粉酶、尿液分析、血清或尿液妊娠试验、C反应蛋白和铁蛋白。此外，在第1周期、第1周塔拉妥单抗输注结束后2、6、24、48和96小时以及后续输注结束后6、24和48小时进行实验室检查。

对于第1周期（第1天、第8天和第15天）的tarlatamab给药，在输注前和输注结束时采集药代动力学样本。对于第2周期（第1天和第15天）给药的tarlatamab，在输注前和输注后以及输注后6、24、48和336小时采集药代动力学样本。在第3周期和第4周期，在输注前和输注后采集样本；在第5周期和第12周期之间，仅采集输注前样本。药代动力学样本处理和分析的详细方法请参见附录（第2页）。

结果

2022 年 8 月 31 日至 2024 年 1 月 30 日期间，患者入组了 DeLLphi-303 研究的仅维持治疗部分（附录 P4）。截至 2025 年 5 月 15 日数据截止日期，在计划外的中期分析中，88 例患者接受了塔拉妥单抗联合阿特珠单抗（48 例 [55%] 患者）或度伐利尤单抗（40 例 [45%] 患者；图 1；附录 P3）。所有 88 例患者均符合安全性和活性分析集的纳入标准。患者基线和疾病特征见表1。从开始标准一线化学免疫疗法到开始塔拉妥单抗维持治疗的中位时间为 3.6 个月（IQR 3.2-4.3），从开始最后一轮一线化学免疫疗法到开始第一轮维持治疗的中位时间为 5.1 周（4.3-6.4）。计划外中期分析的中位随访时间为 18.4 个月（15.2-23.0）。塔拉妥单抗给药次数中位为 18 次（6-38 次）。塔拉妥单抗暴露时间中位为 35 周（8-75 周；附录 P5）。截至数据截止，88 名患者中仍有 21 名（24%）仍在接受治疗。

所有 88 名患者均出现至少一起不良事件，其中 51 名 (58%) 患者出现 3 级或更严重不良事件（附录第 6 页）。最常见的 3-4 级不良事件是低钠血症（88 名患者中 9 名 [10%]）、贫血（88 名患者中 7 名 [8%]）和中性粒细胞减少症（88 名患者中 6 名 [7%]；表 2；附录第 7-9 页）。88 名患者中有 50 名 (57%) 出现严重不良事件。最常报告的严重不良事件是细胞因子释放综合征（21 名 [24%] 患者）、发热（6 名 [7%] 患者）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS；4 名 [5%] 患者）和肺炎（4 名 [5%] 患者；附录第 10 页）。 88例患者中，34例（39%）因治疗中出现的不良事件而中断tarlatamab治疗，1例（1%）患者减少剂量（即重复分步给药）。研究期间，88例患者中，27例（31%）死亡（其中21例死于小细胞肺癌，另1例死于胃肠道出血、肺炎、脓毒症、外周血管疾病、呼吸衰竭和不明原因疾病；所有死亡均被认为与治疗无关）。

至少 20% 的患者发生治疗相关不良事件，包括细胞因子释放综合征（49 [56%] 例患者）、味觉障碍（40 [45%] 例患者）、疲劳（27 [31%] 例患者）、发热（22 [25%] 例患者）和食欲下降（18 [20%] 例患者；附录第 12-15 页）。治疗相关不良事件发病时间分别发生在治疗后不到 3 个月、3 个月或更长至不到 12 个月和 12 个月或更长之后，88 名患者中有 84 名（95%）、63 名患者中有 45 名（71%）和 36 名患者中有 14 名（39%）（附录第 12 页）。至少 5% 的患者发生的生命体征、心电图和临床实验室检查的临床显著变化包括低钠血症、贫血、中性粒细胞减少、高血压和淋巴细胞计数减少（表2）。与塔拉妥单抗相关的不良事件导致88例患者中19例（22%）中断塔拉妥单抗治疗，5例（6%）停药（附录第6页）。未出现因治疗相关不良事件导致的剂量限制性毒性（DLT）或死亡病例。该研究未达到最大耐受剂量，因此选择每2周给药10毫克的塔拉妥单抗剂量作为2期临床试验的推荐剂量。

大部分细胞因子释放综合征患者最严重的级别为 1 级（88 例患者中有 38 例 [43%]）或 2 级（10 例 [11%]），1 例（1%）患者发生 3 级事件，无患者发生 4 级或更高级别事件（图2；表2）。3 个月后发生的 4 起细胞因子释放综合征事件均发生在暂停剂量后再次接受塔拉妥单抗治疗时。从最后一次服用塔拉妥单抗到出现任何级别细胞因子释放综合征的中位时间为 20.9 小时（IQR 11.5–30.8；附录 p15）。49 例接受支持治疗的患者中，49 例（100%）细胞因子释放综合征得到缓解，其中包括 9 例接受托珠单抗治疗的患者，中位缓解时间为 3 天（IQR 2–4；附录 p15）。细胞因子释放综合征导致一名发生 1 级的患者中断塔拉妥单抗治疗，并导致一名发生 3 级的患者减少塔拉妥单抗剂量（即重复分步给药），但无停药情况。

88 名患者中 5 名（6%）发生 ICANS（附录第 15 页）；所有事件均为 1-2 级。从首次服用塔拉妥单抗到发病的中位时间为 9 天（IQR 9-11）。5 名患者在支持治疗下均获得 ICANS 缓解，其中包括 2 名接受类固醇治疗的患者和 1 名接受抗癫痫药物治疗的患者。中位缓解时间为 3 天（IQR 2-3）。没有 ICANS 事件导致塔拉妥单抗剂量中断、剂量减少或停药。5 名 ICANS 患者均患有细胞因子释放综合征，其中 4 名 ICANS 事件与细胞因子释放综合征重叠。

1 例患者发生免疫相关不良事件（不包括细胞因子释放综合征和 ICANS 及相关神经系统事件），为 1 级免疫介导性甲状腺功能减退症，并接受左甲状腺素治疗；该事件未导致中断、减少或停用塔拉妥单抗或阿特珠单抗（附录第 16 页）。

在接受 tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂治疗的 88 名患者中，77 名（88%）在基线时具有可测量疾病，11 名（13%）具有不可测量疾病。在无进展生存期分析时（2025 年 5 月 15 日），88 名患者中有 55 名（63%）出现疾病进展事件（53 名患者）或死亡（2 名患者；附录 p17）。中位无进展生存期为 5.6 个月（95% CI 3.5–9.0），6 个月无进展生存率为 47%（95% CI 35–58），12 个月无进展生存率为 34%（24–45；图 3A；事后添加的时间间隔；附录 p17）。88 名患者中有 37 名（42%）接受了后续抗癌治疗（附录 p18）。

从首次维持治疗开始算起，中位总生存期为25.3个月（95% CI 20.3-无法估计；图3B）。在总生存期分析时，88例患者中已有27例（31%）死亡。中位总生存期尚不明确，预计随着随访时间的延长，该数字将继续变化。12个月时的总生存率为82%（95% CI 72-89），18个月时的总生存率为75%（64-83）（事后添加时间间隔；附录第19页）。

根据完成一线化学免疫治疗后的基线扫描测量结果，我们发现 88 名患者中 21 名（24%；95% CI 15–34）已确认对 tarlatamab 加 PD-L1 抑制剂维持治疗有客观缓解，其中 19 名患者已确认部分缓解，2 名患者已确认完全缓解（附录 p20）。这些患者对一线标准护理化学免疫疗法的缓解情况在附录中描述（p21）。21 名缓解者的中位缓解持续时间为 16.6 个月（95% CI 7.1 - 无法估计），从维持治疗中的第一次客观缓解开始。附录中总结了对接受和未接受与标准护理一线化学免疫疗法（PD-L1 抑制剂转换）不同的 PD-L1 抑制剂的患者的客观缓解率的事后分析（p22）。疾病控制率为 60%（95% CI 49–71；88 名患者中的 53 名），包括达到最佳客观缓解的患者。事后分析显示，疾病控制持续时间中位数为 14.6 个月（95% CI 7.2–18.4；IQR 5.3 至无法估计；图3C）。总体而言，36% 的患者（95% CI 26–47 ； 88 名患者中的 32 名）通过 tarlatamab 治疗至少 52 周后疾病得到持续控制（附录第 24 页）。我们发现 atezolizumab 组 48 名患者中有 17 名（35%）疾病得到持续控制（图4A），durvalumab 组 41 名患者中有 15 名（37%）疾病得到持续控制（图4B）。 88 名患者中，有 29 名（33%）在病情进展后接受了塔拉妥单抗治疗。

在第 1 周期第 8 天给予 10 mg 目标剂量后，到第 2 周期第 15 天，血清中 tarlatamab 浓度达到稳态。第 2 周期第 15 天、第 3 周期第 1 天和第 4 周期第 1 天给药前的平均谷浓度分别为 0.37 μg/mL（变异系数 55）、0.36 μg/mL（49）和 0.36 μg/mL（52）。

在接受塔拉妥单抗治疗的88名患者中，10名（11%）在治疗期间出现了抗塔拉妥单抗抗体，其中6名患者曾出现短暂性抗体反应，但在最终研究评估时恢复为抗体阴性。此外，3名（3%）患者在接受塔拉妥单抗治疗前基线时已存在抗体。基于患者间比较，抗塔拉妥单抗抗体阳性和阴性患者的塔拉妥单抗谷浓度相似。

讨论

在DeLLphi-303 Ib期临床试验的仅维持治疗部分，tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为标准化疗免疫疗法后一线维持治疗，显示出持续的疾病控制和前所未有的生存结局。未发生剂量限制性毒性（DLT）或致命的治疗相关不良事件。tarlatamab每两周给药一次，每次10毫克，被选为与阿特珠单抗或度伐利尤单抗联合用于一线维持治疗的推荐II期剂量。由于tarlatamab相关不良事件导致的停药率较低，尤其考虑到中位治疗期为8个月。没有患者因最常见的治疗相关不良事件——细胞因子释放综合征——而停药，因此可以成功继续使用tarlatamab。细胞因子释放综合征主要发生在第 1 个周期的第 1 天（1 mg 阶跃剂量）或第 1 个周期的第 8 天（第一个 10 mg 目标剂量）后，大多为 1 级（发热），所有患者均得到缓解。鉴于细胞因子释放综合征发生时间可预测且大多为低度症状，随着试验的进展，tarlatamab 输注后的住院监测期缩短。在 DeLLphi-300 和 DeLLphi-304 试验中，在门诊环境中采用缩短的监测期可有效检测和管理细胞因子释放综合征，并已将其纳入正在进行的 tarlatamab 临床试验（例如 DeLLphi-305，NCT06211036；DeLLphi-306，NCT06117774；和 DeLLphi-312，NCT07005128）。tarlatamab 与 PD-L1 抑制剂联合治疗的安全性与 tarlatamab 单药治疗的安全性一致。此外，tarlatamab 加 PD-L1 抑制剂的安全性在 atezolizumab 和 durvalumab 之间是一致的，并且在 tarlatamab 中添加 PD-L1 抑制剂似乎不会增加超过单个药物的毒性。

Tarlatamab 与 PD-L1 抑制剂联合作为一线维持治疗，中位总生存期为 25.3 个月，高于阿替利珠单抗在一线维持治疗中的报告水平（IMpower133 维持期分析显示，从开始维持治疗到现在为 12.5 个月）以及 IMforte 临床试验中两组的中位总生存期（Lurbinectedin 加阿替利珠单抗组与阿替利珠单抗一线维持治疗组分别为 13.2 个月和 10.6 个月）。尽管结果令人鼓舞，但必须承认交叉试验比较的局限性和随访时间短，需要进行随机研究（例如正在进行的 III 期 DeLLphi-305 研究，NCT06211036）来确定 Tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂相对于其他疗法的生存获益。此外，与其他一线维持研究的无进展生存期结果相比，相当多的患者具有长期疾病控制获益，这一发现与早期的 tarlatamab 研究以及其他免疫疗法和 T 细胞接合剂一致。 tarlatamab加 PD-L1 抑制剂组、tarlatamab 加 atezolizumab 组和 tarlatamab 加 durvalumab 组的总生存期和无进展生存期获益一致。

鉴于基线扫描是在完成标准一线化学免疫疗法后进行的，tarlatamab联合PD-L1抑制剂的客观缓解率和疾病控制率分别为24%和60%，这一结果值得关注。因此，此方案下的缓解率代表了在铂类-依托泊苷化疗联合PD-L1抑制剂治疗后观察到的额外肿瘤缓解。疾病控制持续时间较长，36%的患者疾病控制时间至少持续1年。tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为一线维持治疗的中位缓解持续时间（16.6个月）优于IMforte两组报告的中位缓解持续时间，包括一线维持治疗阿特珠单抗单药治疗组（5.6个月）和一线维持治疗鲁比卡汀联合阿特珠单抗组（9.0个月）。总的来说，这些数据表明，对于 ES-SCLC 患者，在一线化学免疫治疗后维持治疗中将 tarlatamab 添加到 PD-L1 抑制剂中时，具有良好的效益风险比和延长生存期。

本研究观察到的持久临床获益和生存期延长可能反映了塔拉妥单抗与PD-L1抑制剂联合使用的作用机制。小细胞肺癌（SCLC）是一种被认为具有免疫抑制微环境的肿瘤类型，而MHC I类分子的下调是SCLC细胞逃避免疫逃避的常见机制。这种分子活性可能解释了在ES-SCLC 治疗中，在一线铂类化疗中添加PD-L1抑制剂后总体生存获益有限，因为PD-L1抑制剂的活性依赖于MHC I类分子将肿瘤抗原呈递给T细胞。相比之下，塔拉塔单抗是一种T细胞衔接剂，当表达DLL3的小细胞肺癌细胞被衔接时，它会激活细胞毒性T细胞，从而绕过MHC I类抗原呈递。两种不同的免疫疗法（tarlatamab和PD-L1抑制剂）的组合，作为ES-SCLC的一线维持治疗，带来了生存获益，填补了该一线治疗领域对有效疗法的大量未满足需求。尚需进一步分析以确定这种生存获益背后的机制。

综上所述，DeLLphi-303 1b 期研究的数据显示，tarlatamab 与 PD-L1 抑制剂联合治疗具有良好的获益风险比。鉴于现实世界数据表明，仅有约 40% 的 ES-SCLC 患者会接受二线治疗，因此迫切需要改善标准一线治疗的疗效。DeLLphi-303 研究展现出的疗效，包括持续的疾病控制和总生存期，均优于现有和新兴的标准治疗，支持持续评估 tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂疗法作为 ES-SCLC 一线维持治疗的疗效。随机3 期 DeLLphi-305 研究评估了该方案与标准治疗的比较，有望改变 ES-SCLC 的一线治疗格局。