EGFR突变NSCLC转化为SCLC预后差，化疗联合靶向EGFR或免疫也未改善，转化间隔＞12个月与预后良好相关

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EGFR突变NSCLC转化为SCLC预后差，化疗联合靶向EGFR或免疫也未改善，转化间隔＞12个月与预后良好相关

EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）组织学转化为小细胞肺癌（SCLC）是一种尚未被充分认识但具有临床意义的耐药机制。尽管以铂类为基础的化疗（CT）已成为小细胞转化后的标准治疗，但最佳治疗策略尚未明确，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的作用或EGFR-TKIs的持续使用问题。研究者对EGFR突变NSCLC转化为SCLC的患者进行了一项国际回顾性观察研究，重点关注治疗方案与预后的关系。  

研究纳入了11个中心的25例患者。24例患者在SCLC转化后改变了系统治疗方案：单纯化疗（12例）、化疗联合EGFR-TKI（5例）、化疗联合ICI（6例）或化疗联合ICI和EGFR-TKI（1例）。中位随访时间为9个月（范围1-45个月）。所有患者均出现复发，中位无进展生存期（PFS）为2个月[95%CI 2-3个月]，23例患者死亡，中位总生存期（OS）为9个月（95% CI 7-16个月）。单纯化疗患者[9.5个月；95% CI 5个月-未达到（NR）]、化疗联合EGFR-TKI患者（8个月；95% CI 8个月-NR）和化疗联合ICI患者（10个月；95% CI 7个月-NR）的中位OS相近。3例患者自SCLC转化后存活超过24个月，分别接受单纯化疗（1例）、化疗联合EGFR-TKI（1例）以及化疗联合ICI和EGFR-TKI（1例）。若SCLC转化发生在初始NSCLC诊断后>12个月（19例），其OS较12个月内转化的患者（6例）更长：31个月 vs. 8个月（P < 0.001）。  

转化型SCLC患者的预后较差，仅少数患者能获得有意义的生存。单纯化疗或化疗联合ICI/EGFR-TKI治疗的患者生存情况相似。NSCLC诊断至SCLC转化的时间间隔>12个月与更长生存期相关，可能反映其生物学特性与早期转化不同。  

转化型SCLC极为罕见；  

转化型SCLC患者预后较差，仅少数患者能获得长期OS；  

在化疗基础上联合EGFR-TKI或ICI并不能改善生存；  

NSCLC诊断至SCLC转化的间隔时间>12个月可能是预后良好的因素。

研究背景

自EGFR激活敏感性突变被发现以来，EGFR-TKIs已成为晚期EGFR突变型NSCLC患者的标准一线系统治疗。遗憾的是，大多数肿瘤会通过多种机制产生获得性耐药。其中一种未被充分认识的机制是NSCLC向SCLC的组织学转化（简称SCLC转化），约占EGFR-TKI耐药的5%-15%。

当转化为SCLC时，肿瘤会经历显著的分子和生物学改变，并表现出许多SCLC的典型特征，如高核质比、神经内分泌标志物表达及RB1和p53肿瘤抑制基因失活。尽管存在这些共同特征，转化型SCLC仍应被视为独立实体。其侵袭性更强、预后更差，且目前尚无统一的治疗指南。由于该病理类型罕见，关于这一患者群体的数据稀缺，尤其是化疗（CT）联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效或继续使用EGFR-TKIs的价值尚不明确。

为填补这一知识空白，研究者对EGFR突变NSCLC转化为SCLC的患者开展了一项国际回顾性观察研究，聚焦治疗与预后的相关性。  

研究结果

患者特征： 

患者特征见表1。2013-2023年间，11个中心共识别出27例EGFR突变型NSCLC转化为SCLC的患者，其中25例纳入本分析。2例因病理复核未确认SCLC转化而排除（混合性肿瘤1例；大细胞神经内分泌肿瘤1例）。24例患者有吸烟状态数据：9例为当前/既往吸烟者（吸烟者），15例为从不吸烟者。 

24例NSCLC为腺癌，1例为未特指癌。患者初诊NSCLC时的中位年龄为61岁（范围40-78岁），转化为SCLC时的中位年龄为62岁（范围44-80岁）。25例患者中，19例为女性，6例为男性。24例患者接受了NSCLC系统治疗，均使用EGFR-TKI，1例仅接受放疗。 

在检测到转化型SCLC后，2例患者首先出现经组织学证实的腺癌单病灶进展，随后出现经组织学证实的小细胞癌弥漫性进展。 

NSCLC分子特征：    

所有原发肿瘤均存在EGFR突变：16例为19号外显子缺失，6例为L858R突变，2例为15号外显子缺失，1例为18号外显子缺失。2例检测到共存的T790M突变。 

对10份样本进行了标准治疗基因panel测序[下一代测序（NGS）]，在8例患者中检测到多种共突变/扩增。 

单一共突变/扩增： 

p53突变（2例） 

CTNNB1突变（1例） 

PIK3CA突变（1例） 

EGFR扩增（1例） 

多种共存共突变/扩增（单例患者概况）： 

BRAF单核苷酸变异（SNV）、BRCA1 R332W突变 

PIK3CA E970K突变、BRCA2拷贝数缺失、MYC扩增、FGFR1扩增、CCNE1扩增 

ALK P835L突变、ABL突变、BRCA2突变、NF1突变、MSH6突变 

SCLC分子特征：    

对14份SCLC标本的EGFR序列进行分析，均显示与相应原发NSCLC中存在相同的突变。

对10例患者进行了标准治疗基因panel测序（NGS），分别在3例、2例和2例患者中检测到RB1、TP53和PIK3CA突变。1例患者还存在AKT1-E17K突变，合并EGFR和MET扩增，另1例患者显示EP300突变。 

转化型SCLC的系统治疗：    

SCLC转化后的系统治疗总结于表1。25例患者中，24例在SCLC转化后改变了系统治疗方案。1例患者因病情迅速恶化，在SCLC转化后1个月未接受系统治疗即死亡。12例患者接受单纯化疗，5例接受化疗联合继续使用EGFR-TKI，6例接受化疗联合ICI，1例接受化疗联合ICI和EGFR-TKI。

患者预后：     

中位随访时间为9个月（1-45个月）。所有患者在SCLC治疗后均复发，中位无进展生存期（mPFS）为2个月[95%CI 2-3个月]（图1）。接受单纯化疗、化疗联合ICI和化疗联合EGFR-TKI的患者，其特定系统治疗的mPFS分别为2个月[0个月-未达到（NR）]、5个月（3个月-NR）和2个月（2个月-NR）。  

23例患者因肿瘤进展死亡，中位总生存期（mOS）为9个月（95% CI 7-16个月）（图1）。接受单纯化疗、化疗联合ICI和化疗联合EGFR-TKI的患者，其特定系统治疗的mOS分别为9.5个月（5个月-NR）、10个月（7个月-NR）和8个月（8个月-NR）。接受化疗联合EGFR-TKI的5例患者的mOS与其他18例患者的OS相似（8个月 vs. 9.5个月，P=0.86）。这里比较排除了接受化疗联合EGFR-TKI和ICI的患者（图2）。接受化疗联合ICI的6例患者的mOS与其他17例患者的mOS相似（10个月 vs. 9个月，P=0.89）。这里比较也排除了接受化疗联合EGFR-TKI和ICI的患者（图2）。3例患者的OS>24个月：1例接受单纯化疗，1例接受化疗联合EGFR-TKI，1例接受化疗联合EGFR-TKI和ICI。

NSCLC诊断至SCLC转化的时间间隔差异很大，为2-87个月（中位24个月）。间隔>12个月的19例患者的mOS长于间隔≤12个月的6例患者（mOS 31个月 vs. 8个月；P<0.001）（图2）。最初出现腺癌寡进展的2例患者的OS为30+个月和18+个月。

肿瘤的分子特征、治疗和患者预后的概述见图3。

讨 论 

SCLC转化是一种尚未被充分理解的靶向治疗耐药机制，在接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变型NSCLC中描述最为详尽。目前最佳管理策略尚不明确，临床实践也存在差异。基于III期IMpower 133试验（阿替利珠单抗）和CASPIAN试验（度伐利尤单抗）中免疫治疗带来的生存获益，新发SCLC的治疗方案为铂类联合依托泊苷化疗联合PD-L1抑制剂。相比之下，未转化的EGFR突变NSCLC对PD-1和PD-L1抑制剂的应答罕见。尽管EGFR突变NSCLC转化的SCLC在形态学和基因组学上与新发SCLC有许多相似之处，但尚不清楚免疫治疗是否能在这一主要由无吸烟史患者组成的人群中带来同样获益。此外，转化后靶向EGFR是否有价值也不明确。尽管转化的EGFR细胞大多已丧失EGFR蛋白表达，但耐药通常是多克隆的，继续抑制与转化为SCLC的细胞共存的任何敏感细胞群可能具有益处。目前虽需要前瞻性试验，但此类研究仍缺乏。 

这项回顾性分析在10年间从11个中心纳入了25例EGFR突变NSCLC转化为SCLC的患者，证实了该疾病的极端罕见性。 

转化型SCLC的分子特征与已报道的现有数据一致，少数患者中鉴定出TP53、RB1和PIK3CA突变。 

值得注意的是，25例患者中有9例（36%）在EGFR阳性NSCLC诊断时为当前或既往吸烟者。这一吸烟史患者比例高于EGFR阳性NSCLC人群的预期。该观察结果与Saalfeld等人和Wang等人的发现一致，他们分别报告了55%和34%的吸烟者，支持进一步研究。在检测到转化型SCLC后，2例患者首先出现经组织学证实的腺癌单病灶进展，随后出现经组织学证实的小细胞癌弥漫性进展。这一观察结果支持在转化型SCLC进展时进行再次活检的实用性，尤其是在寡进展的情况下。值得注意的是，这2例患者的OS分别为18+个月和30+个月。 

分析的患者人群接受了不同的SCLC系统治疗，主要为单纯化疗、化疗联合EGFR-TKI和化疗联合ICI。这些策略之间的OS无明显差异，目前仍不清楚ICI或EGFR-TKI是否能在铂类化疗基础上提供额外价值。明确的是，患者预后极差，mPFS为2个月，mOS仅为9个月。但也有部分患者获得了更长的生存时间。值得关注的是，NSCLC诊断至SCLC转化的时间间隔似乎具有预后价值，初始诊断后12个月以上发生转化的患者预后更好。晚期转化可能源于与早期转化不同的生物学特性。 

由于文献中现有数据的缺乏，本研究结果与其他作者报告的结果之间的比较受到限制。Saalfeld等人发表了关于转化型SCLC的最大队列研究，纳入47例患者；其中17例接受单纯化疗，20例接受化疗联合ICI，10例接受化疗联合EGFR-TKI。在该队列中，不同治疗策略的PFS和OS相似。

五项纳入超过10例患者的回顾性队列研究中报告的该患者人群预后与本研究分析结果相似，mOS为10-14个月。许多病例报告和小样本队列研究的结果与此无显著差异。