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新药详解 | Berdazimer外用凝胶

发布日期：2024-09-09 21:22:42 浏览量：45

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Berdazimer外用凝胶，10.3%（Zelsuvmi™）是一种释放一氧化氮（NO）的外用凝胶，由Novan Inc.开发（一家配体制药公司），用于治疗传染性软疣（MC）。Novan在开发Berdazimer外用凝胶（10.3%）时使用了其专有的基于NO的技术平台（Nitricil™），该平台将气态NO储存在大型聚合物上。2024年1月，10.3%的Berdazimer外用凝胶在美国被批准用于1岁及以上成人和儿童患者的传染性软疣（MC）局部治疗。本文总结了10.3% Berdazimer外用凝胶开发的里程碑，支持其首次被批准用于治疗MC。

传染性软疣（MC）是一种由DNA痘病毒引起的高度传染性病毒性皮肤感染，是世界上五种最常见的皮肤病之一。它是儿童中第三常见的病毒性皮肤感染，其中大多数未得到治疗，反映了经常建议的“等待”方法。然而，儿童MC的平均病程>1年，并且13%的患者在2年内感染未消退[1–4]。虽然几十年来已有许多外用药物用于治疗MC，但0.7%斑蝥素外用溶液（一种需要在办公室临床医生给药的产品）是唯一获得监管机构批准的外用治疗药物（2023年在美国获得批准[5])。因此，需要额外的安全有效的MC治疗方法，包括可在家中使用的产品[2, 4, 6]。

一氧化氮（NO）是一种内源性小分子，通过作为一种短寿命的免疫调节剂和直接的广谱抗菌剂来提供针对感染生物体的局部免疫。NO具有抗细菌、酵母菌、真菌和病毒（包括MC、人乳头瘤病毒和人类疱疹病毒）的活性，因此具有作为局部抗病毒治疗的潜力[2, 7–9]。在体内，NO的半衰期很短（≤1秒），代谢为硝酸盐。局部NO治疗的发展一直受到限制，因为需要开发在储存期间保持稳定并且在局部应用后还能有效地将NO递送到目标部位的制剂[8, 10].为了克服这些限制，配体制药公司Novan Inc.开发了一种专有的基于NO的技术平台（Nitricil™），该平台可储存气体大聚合物上的NO种类，允许控制用于靶递送的分子大小、NO储存水平和释放速率[11]。利用该技术平台，Novan开发了10.3%Berdazimer外用凝胶（Zelsuvmi™），这是一种NO释放外用凝胶，用于治疗MC。Berdazimer局部凝胶，10.3%以两种凝胶组分的形式提供，这两种组分在局部给药前立即混合：（a）Berdazimer钠凝胶，一种由聚硅氧烷主链与共价结合的N-二醇二氮烯NO供体组成的大分子；和（B）当与Berdazimer凝胶混合时促进NO释放的水凝胶。组合产品在施用部位释放NO[7, 12]。Berdazimer外用凝胶，10.3%于2024年1月在美国获得批准，用于1岁及以上成人和儿童患者的MC局部治疗，可由患者或父母/照顾者在家中给药[12]。Berdazimer外用凝胶，10.3%，以含有Berdazimer凝胶的管A、含有水凝胶的管B和剂量指南的形式提供。应从剂量指南上的试管A和试管B中分配等量（0.5ml）的凝胶。配药后，应立即重新盖紧A管和B管。凝胶应混合。

在给药指南上一起使用，并应立即以薄层形式应用于每个MC病变。10.3%Berdazimer外用凝胶不应预先混合，一旦混合，不应储存[12]。10.3%的Berdazimer外用凝胶应每天一次应用于每个MC病变，持续12周。除非手部正在接受治疗，否则在使用10.3%的Berdazimer外用凝胶后应洗手。10.3%的Berdazimer外用凝胶在使用后应干燥10分钟。避免应用于未受影响的皮肤，并避免转移到其他区域，包括眼睛。应用后1小时内应避免游泳、洗澡或洗涤。Berdazimer外用凝胶，10.3%仅适用于局部使用，不适用于眼部、口腔或阴道内使用（不要在眼睛、口腔或阴道附近或阴道内使用）[12]。用药部位反应，包括过敏性接触性皮炎，在使用贝达齐玛外用凝胶治疗的患者中发生率为10.3%。如果发生过敏性接触性皮炎，停止治疗并开始适当的治疗[12]。10.3%的Berdazimer外用凝胶在<1岁的儿童患者中的安全性和有效性尚未确定[12]。

日本也正在对10.3%的Berdazimer外用凝胶进行临床评估[13]。Berdazimer外用凝胶在其他适应症中的开发已经暂停。

1.1 公司协议

2023年9月，Ligand Pharmaceuticals收购了Novan的某些资产，包括10.3%的Berdazimer外用凝胶，以及与Nitricil™递送技术平台相关的所有资产[14]。2019年5月，LIGAND与NOVAN签订了一份协议，以获得Berdazimer Sodium的经济特许权[15]。2018年10月，Novan和Sato Pharmaceutical Co.，Ltd扩大了早些时候（2017年1月）关于开发Berdazimer外用凝胶的许可协议，包括在日本治疗病毒性皮肤感染[16]。

2.1 药效学

Berdazimer外用凝胶（10.3%）治疗MC的作用机制尚不清楚[12]。认为Berdazimer可能通过蛋白质亚硝基化和NF-κB调节发挥抗病毒作用[17, 18]。体外研究使用痘苗病毒作为替代物显示，Berdazimer钠抑制痘病毒复制，减少下游软疣免疫逃避蛋白MC160的表达，而不诱导细胞毒性[18]。在其他体外研究中，柏达西姆钠显著降低了人乳头瘤病毒-18 DNA扩增，并抑制了子代病毒的产生[9]。

2.2 药代动力学

血浆水解N-甲氨丙基三甲氧基硅烷（HMAP3（Berdazimer）的结构标志物）和硝酸盐水平（主要药代动力学终点）在一项1期试验的最初2周内进行了测量，该试验纳入了年龄为2-12岁的MC（患者（n=34）。平均年龄5.3岁）评估贝达齐玛外用凝胶的全身暴露量，10.3%每天使用一次[10, 12]。总治疗面积为484 cm2，平均剂量约为3 mL/天，平均病变计数为34[12]。在第1天，没有患者具有可定量的血浆hMAP3浓度；在第15天，两名患者的血浆hMAP3浓度可定量，但最大浓度（33.89 ng/mL）比动物毒理学研究中的未观察到不良反应水平（NOAEL）低10倍以上。第1天和第15天的平均硝酸盐水平相似，并且在整个2周的PK取样期间（基线至施用后1、3和6小时）保持相对平稳[10, 12]。在整个研究过程中，高铁血红蛋白水平没有明显差异[12]。

2.3 治疗试验

在一项随机、双盲、赋形剂对照的3期B-SIMPLE4试验（NCT04535531）中，每日一次使用10.3%的Berdazimer外用凝胶治疗成人和儿童MC患者的传染性软疣病变有效[17]。在12周（主要终点）时，10.3%的局部凝胶受体（n=444）比载体受体（n=447）[32.4%vs 19.7%；治疗差异12.7%；或2.0；95%可信区间1.5–2.8；P<0.001]。在第8周，局部凝胶的完全清除率显著高于赋形剂，前者为10.3%，后者为（19.6%vs 11.6%；或1.88；95%可信区间1.3–2.8；P=0.001）[17]。在第4周，完全清除率的组间差异也很明显（7.2%vs 3.6%；P=0.01）[17, 19]。研究开始时的平均年龄为6.6岁（范围0.9-47.5岁），Berdazimer外用凝胶组为10.3%，赋形剂组为6.5岁（范围1.3-49.0岁）。Berdazimer外用凝胶的平均基线损伤计数为23.1，10.3%组和赋形剂组为20.5。患者/护理人员每天一次将一薄层研究药物应用于基线时确定的所有MC病变和任何新出现的病变的顶部，最长持续12周。患者/护理人员继续治疗某个区域，直到下一次预定就诊，即使病变已清除。如果在门诊就诊时清除了所有病变，则治疗期结束，并随访患者复发或出现新的病变，直到第24周。如果在因清除而停止治疗后，在两次就诊之间复发病变或出现新的病变，则重新开始治疗，直到第12周[17]。

在一项为期12周、随机、双盲、赋形剂对照的3期B-SIMPLE2试验（NCT03927703）中，年龄≥6个月的MC患者接受每日一次的贝达齐玛外用凝胶治疗，10.3%对传染性软疣皮损有效[12]。在第12周（主要终点），Berdazimer外用凝胶组的完全清除率为30.0%，赋形剂组（n=237）为10.3%，赋形剂组（n=118）为20.3%[治疗差异9.2%；95%置信区间-0.04至18.4%]。第8周的完全清除率各治疗组分别为13.9%和5.9%（治疗差异7.8%；95%置信区间1.8–13.8%）[12, 20]。研究开始时的平均年龄为6.8岁，平均基线病变计数为18.2（B-SIMPLE1和B-SIMPLE2的综合分析）[7]。患者/护理人员每天一次将一薄层研究药物应用于所有MC病变的顶部，持续12周，包括基线时确定的所有病变和研究期间出现的新的可治疗病变[12, 20]。

在MC患者中进行的随机、双盲、赋形剂对照的3期B-SIMPLE1试验（NCT03927716）中，第12周（主要终点）时，Berdazimer外用凝胶组的完全清除率为25.8%，赋形剂组（n=235）为10.3%，赋形剂组（n=116）为21.6%。在第8周时，各治疗组的完全清除率分别为15.3%和10.3%[12, 21]。研究开始时的平均年龄为6.8岁，平均基线病变计数为18.2（B-SIMPLE1和B-SIMPLE2的综合分析）[7]。患者/护理人员每天一次将一薄层研究药物应用于所有MC病变的顶部，持续12周，包括基线时确定的所有病变和研究期间出现的新的可治疗病变[12, 21]。

在对患有MC的成人和儿童患者进行的随机、双盲、赋形剂对照2期剂量探索研究（NCT03436615）中，在第12周（主要终点）时，每日一次使用贝达西玛外用凝胶治疗的患者的完全清除率为41.9%，每日两次使用贝达西玛外用凝胶治疗的患者的完全清除率分别为10.3%（n=48）和13.2%（n=47）。每日两次使用贝达西玛外用凝胶治疗的患者为41.0%，6.7%（n=48），每日两次使用贝达西玛外用凝胶治疗的患者为35.1%，接受匹配载体治疗的患者为10.3%（n=47）和20%（n=66）[19，22]。Berdazimer外用凝胶组研究开始时的平均年龄为6.9岁（n=190；范围2-62年）和车辆组中的7.0年（范围2-16年）。Berdazimer局部凝胶组的平均基线损伤计数为19.3，赋形剂组为18.3。患者/护理人员每天一次在所有MC病变的顶部和1 cm周围涂上一薄层研究药物，最长12周，用于基线时确定的所有病变和研究期间出现的新的可治疗病变。如果所有病变清除，患者的治疗期结束，并随访患者复发或出现新的病变，直到第12周[22]。

2.4 不良事件

在成人和儿童MC患者的3期B-SIMPLE1、B-SIMPLE2和B-Simple4临床试验中，10.3%的Berdazimer外用凝胶通常耐受性良好[6]。在对3项试验的综合分析中，治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率分别为:46.2%的Berdazimer外用凝胶、10.3%的接受者（n=916）和25.4%的赋形剂接受者（n=680）[6]。两个治疗组的TEAE严重程度大多为轻度（24.1%vs 17.5%）或中度（20.5%vs 7.2%）。1.7%的Berdazimer外用凝胶、10.3%的接受者和0.6%的载体接受者报告了严重的TEAE。与研究药物相关的不良事件在36.7%的Berdazimer外用凝胶、10.3%的接受者和11.9%的载体接受者中报告。最常见的不良反应（所有严重程度）；≥2%的Berdazimer外用凝胶（10.3%的接受者，比赋形剂更常见）报告了应用部位反应，包括疼痛（包括烧灼感或刺痛感）[18.7%vs 4.8%]、红斑（11.7%vs 1.3%）、瘙痒（5.9%vs 1.0%）、表皮脱落（5.2%vs 0%）、皮炎（5.0%vs 0.8%）和肿胀（3.6%vs 0.6%）[6]。贝达西玛外用凝胶的不良反应发生率<2%，受体的不良反应发生率为10.3%，比赋形剂更常见的不良反应为用药部位糜烂、用药部位变色、用药部位水泡、用药部位刺激和用药部位感染、发热、呕吐和上呼吸器官感染[12]。少数Berdazimer外用凝胶，10.3%的接受者（4.4%）或赋形剂接受者（0.8%）因与研究药物相关的不良事件（大多数为用药部位反应）而中断治疗[6]。

2.5 正在进行的临床试验

日本正在进行一项Berdazimer外用凝胶的2期临床试验，在年龄≥2岁的MC患者中占10.3%（JRCT2031230123）。

Berdazimer外用凝胶于2024年1月5日在美国首次获得批准，用于1岁及以上成人和儿童患者的MC局部治疗[12, 23]。

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