比美替尼/贝美替尼(MEKTOVI)在治疗NRAS突变晚期/转移性黑色素瘤患者中的疗效

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　　黑色素瘤是一种严重的皮肤癌，其生存率极低，尤其是当肿瘤发生转移时。约20%的转移性黑色素瘤患者存在NRAS基因突变。NRAS突变通过激活MAPK通路，促进细胞增殖和抑制凋亡，从而导致肿瘤的生长和扩散。因此，开发针对NRAS突变的靶向药物成为治疗黑色素瘤的重要研究方向。

　　贝美替尼的作用机制

　　贝美替尼通过可逆地抑制MEK1和MEK2，阻断了MAPK信号通路向下游的传导，从而抑制了肿瘤细胞的增殖。在体外实验中，贝美替尼在无细胞免疫测定中抑制了细胞外信号相关激酶（ERK）的磷酸化，同时也抑制了BRAF突变人黑素瘤细胞系的活力和MEK依赖性磷酸化。此外，在小鼠异种移植模型中，贝美替尼也表现出显著的肿瘤生长抑制作用。

　　临床试验的验证

　　一项重要的3期临床试验（NEMO试验）比较了贝美替尼与氮烯咪胺在治疗NRAS突变晚期/转移性黑色素瘤患者中的疗效。该试验纳入了402名患者，结果显示贝美替尼组的中位无进展生存期（PFS）为2.8个月，而氮烯咪胺组仅为1.5个月，风险比（HR）为0.62（95%CI,0.47–0.80;P<0.001）。几乎所有亚组的患者在贝美替尼治疗后均表现出PFS的获益，特别是那些年龄较大、有内脏病变以及先前接受过免疫治疗的患者。这些数据充分证明了贝美替尼在治疗NRAS突变黑色素瘤中的显著疗效。

　　安全性与耐受性

　　尽管贝美替尼在临床试验中表现出显著的疗效，但其安全性与耐受性也是患者和医生关注的重点。贝美替尼最常见的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、呕吐和腹痛等，其中大多数为轻至中度。然而，也有部分患者出现了3/4级的不良反应，如血肌酸激酶增加等。对于中度或重度肝功能损害的患者，推荐剂量应降为每日30毫克。此外，贝美替尼还可能引起眼部毒性、静脉血栓栓塞和间质性肺病等严重不良反应，因此需要密切监测患者的身体状况。

　　联合用药的潜力

　　除了单独使用外，贝美替尼与BRAF抑制剂（如康奈非尼）的联合用药也展现出了良好的前景。在COLUMBUS临床试验中，康奈非尼联合贝美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，中位PFS达到了14.9个月，显著优于单独使用BRAF抑制剂的患者。这表明联合用药不仅可以提高疗效，还可以延缓耐药性的出现。

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