康奈芬尼encorafenib联合比美替尼binimetinib，可改善晚期BRAFV600E/K突变型黑色素瘤患者无进展生存期

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在随机 2 期 EBIN 试验（LBA9503）中，免疫检查点抑制剂治疗前接受康奈芬尼encorafenib 和 比美替尼binimetinib 诱导治疗的患者与直接接受免疫治疗的患者相比，在某些晚期 BRAF V600E/K突变黑色素瘤亚组中，无进展生存期（PFS）得到了改善。从研究中获益最多的患者包括有肝转移和乳酸脱氢酶（LDH）水平显著升高的患者；与直接免疫治疗相比，靶向治疗在总体试验人群中没有显示出任何差异。

来自法国巴黎萨克雷大学 Gustave Roussy 癌症研究中心的 Caroline Robert，医学博士，博士学位，在 2024 年 ASCO 年会介绍了该试验结果时说：“三个月的靶向治疗可能在某些亚组患者的 PFS 方面有一定的益处。”

摘要讨论者 Sunandana Chandra 医学博士，西北大学罗伯特·H·鲁里综合癌症中心的医学博士，同意该方案可能有一些有限的益处。

她说：“接受诱导性靶向治疗的手臂和那些在进展时开始联合免疫治疗并转换为靶向治疗的手臂之间似乎没有差异。然而，对于某些有升高的 LDH 和/或肝转移的患者，靶向治疗诱导可能有潜在的 PFS 益处。”

一种序贯治疗选择

该研究是一项国际、多中心、随机、优效性、开放标签试验。它共纳入 271 例患者，随机分为接受康奈芬尼encorafenib联合比美替尼binimetinib 诱导治疗 12 周，然后接受伊匹单抗和纳武利尤单抗治疗长达 2 年（136 例），或直接接受免疫治疗组合而不进行靶向诱导治疗（135 例）。所有患者均患有不可切除或转移性黑色素瘤，且患者不得接受过晚期黑色素瘤的前期治疗。如果在随机分组前至少 6 个月完成了辅助治疗，则允许进行辅助治疗；两组各有 7%的患者接受了辅助治疗。

两组的基线特征平衡良好。大多数患者患有 IV 期 M1c 黑色素瘤（诱导组为 59%，对照组为 60%）；诱导组有 13%的 ECOG 体能状态为 1，而对照组为 21%。大约一半的队列患者 LDH 水平在正常上限（ULN）以下；分别有 36%和 37%的患者 LDH 在 ULN 与 ULN 两倍之间，12%和 10%的患者 LDH 为 ULN 两倍。诱导治疗组中有 30%的患者存在肝转移，而对照组中有 24%的患者存在肝转移。

所有接受康奈芬尼encorafenib联合比美替尼binimetinib 治疗的患者均开始了治疗，93%的患者成功转换为伊匹单抗/纳武利尤单抗联合治疗。在对照组中，97%的患者开始了治疗；2 例患者在随机分组后撤回了同意，2 例患者开始了靶向治疗。

两组的中位 PFS 均为 9 个月（HR 有利于诱导治疗：HR 0.87，90%[0.67, 1.12]；P=.360）。在 24 个月时，PFS 率分别为诱导治疗组 29%和无诱导治疗组 35%。Robert 博士说，在整个队列中看到没有显著差异并不奇怪。

关于首次 PFS 事件的类型存在一些差异。接受康奈芬尼encorafenib联合比美替尼 binimetinib 治疗的患者中有 34 例出现中枢神经系统转移，而对照组中有 11 例。在对照组中，更多的患者出现了无转移进展的情况，为 33 例，而诱导治疗组为 18 例。

一些亚组获益

根据随机时的分期和 LDH 对患者进行分层的预先指定分析显示，PFS 有利于有 LDH 是 ULN 两倍的患者（HR 0.46，95%CI[0.21, 1.03]），而对于 M0/M1a 期和 LDH 在 ULN 或以下的患者，免疫治疗单独治疗方案更有利（HR 2.09，95%CI[0.97, 4.54]）。

研究人员还对根据其他肿瘤负荷指标（包括肝转移、受累部位数量和目标病变总数）进行分组的亚组进行了事后分析。基线时有肝转移的患者接受 康奈芬尼encorafenib联合比美替尼binimetinib 治疗的效果显著更好（HR 0.49，95%CI[0.29, 0.84]；P=.013）。在 2 年时，有肝转移的患者接受诱导治疗的 PFS 率为 28%，而无肝转移的患者为 28%。在没有肝转移的患者中，接受诱导治疗的 2 年 PFS 率为 41%，而无诱导治疗的为 41%。

在全队列中，康奈芬尼encorafenib 和 binimetinib 的确认客观缓解率为 53%；大多数缓解（41%）为部分缓解，12%为完全缓解。在对照组中，客观缓解率为 45%（36%部分缓解和 10%完全缓解）。

OS 数据尚未成熟。在早期探索性分析中，在诱导治疗组中有 36 例死亡，对照组中有 27 例死亡后，诱导治疗组的 2 年 OS 率为 68%，无诱导治疗组为 74%。

康奈芬尼encorafenib联合比美替尼binimetinib 组发生的 3 级或更高的治疗相关不良事件为 43%，对照组为 32%。有 3 例死亡与不良事件有关，包括诱导治疗组的 2 例（心力衰竭和心律失常）和对照组的 1 例（脑膜炎）。

Robert 博士指出，该研究使用的伊匹单抗剂量低于标准剂量（1mg/kg），但由于试验是随机的，且两组均使用该剂量，因此不应限制对结果的解释。她说，研究结果表明，encorafenib 联合比美替尼binimetinib 可以提供给有肝转移或 LDH 非常高的患者，尽管当 OS 数据成熟时，最终分析可能会有所不同。

Chandra 博士说，这项研究有一些局限性，但这可能支持该领域的进一步研究。她说：“该试验相对较小。然而，进一步研究评估在具有不良预后特征（包括 LDH 升高和/或存在肝转移）的 BRAF突变黑色素瘤患者中使用 BRAF/MEK 抑制剂的诱导靶向治疗可能是必要的。”