吉列替尼\吉瑞替尼的作用机制及疗效简介

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Gilteritinib （ASP2215， Xospata） 是一种小分子 FLT3/AXL 双重抑制剂，Gilteritinib已被批准用于具有FLT3突变的R/R AML。这篇文章主要讲了吉列替尼的作用机制、作用疗效、适应症、用药指南和注意事项等内容。

作用机制

Gilteritinib抑制多种受体酪氨酸激酶。在体外药理学试验中，吉瑞替尼显示出对 FLT3、核磷素 1-间变性淋巴瘤激酶 （ALK）、白细胞酪氨酸激酶、ALK 和 AXL 酪氨酸激酶的体外活性（1 nmol/L 时>50% 抑制）。在 5 nmol/L 时，吉替替尼对原肌球蛋白受体激酶 A 和原癌基因酪氨酸蛋白激酶（TRKA、ROS、RET 和 MER）的最大抑制作用也超过一半。

作用疗效

在 ADMIRAL 研究中，患者以 2：1 的比例随机接受吉瑞替尼或标准化疗，并根据对一线治疗的反应和预先指定的化疗强度进行分层。在吉替替尼组的 138 例患者中，根据完全缓解 （CR） + CR 和部分血液学恢复 （CRh） 率、CR + CRh 持续时间以及从输血依赖到输血依赖的转化，在中期分析中确定了疗效。中期分析的中位随访时间为 4.6 个月 [95% 置信区间 （CI），2.8-15.8 个月]，CR + CRh 率为 21%（95% CI，15%-29%），CR + CRh 的中位持续时间为 4.6 个月（范围，0.1-15.8+），从输血依赖到输血依赖的转化率为 31%。2019 年 5 月 29 日批准的修订说明书包括最终分析结果，显示与化疗相比，吉瑞替尼组的总生存期 （OS） 有所改善（HR，0.64;95% CI，0.49–0.83;单侧 P = 0.0004;中位 OS，9.3 个月 vs. 5.6 个月）。在高化疗强度亚组和低化疗强度亚组中都观察到OS获益。

适应症

Gilteritinib 是一种 AXL 受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗复发或难治性急性髓系白血病。Gilteritinib由安斯泰来制药开发，FDA于2018年11月28日批准。该药在被设计为具有快速通道和优先审评状态的孤儿药后获得批准。

用药指南

Gilteritinib被批准用于经FDA批准的检测检测到的FLT3突变的复发/难治性AML成人患者。起始剂量为 120 mg（三片 40 mg 片剂），口服，随餐或不随餐，每日一次同时给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。建议治疗至少 6 个月，以便有时间产生临床反应。在开始治疗之前，应监测血细胞计数、血清生化物和肌酸磷酸激酶。第一个月应至少每周随访一次，第二个月每隔一周随访一次，此后每月随访一次。心电图 （ECG） 应在开始之前、第一个周期的第 8 天和第 15 天以及第 2 和第 3 周期开始之前进行。有生育潜力的女性应在治疗开始的前 7 天内记录阴性妊娠。

包装说明书提供针对“其他 3 级或更高毒性”的剂量调整，例如贫血和血小板减少症。建议将吉瑞替尼保留到毒性改善至 1 级，然后以较低剂量 80 mg（2 片）。

患者不应压碎或咀嚼片剂。错过的剂量应在同一天尽快给药，至少在下一次给药前 12 小时给药。患者不应在 12 小时内服用两剂。

注意事项

Gilteritinib是第二种获批用于治疗AML的FLT3抑制剂。与米多斯陶林不同，吉替替尼目前被批准用于复发/难治性患者的FLT3阳性疾病。在这种情况下，吉瑞替尼的生存获益大约是挽救性化疗的两倍。此外，吉瑞替尼通过口服给药以促进门诊治疗，从而提高了患者的生活质量。需要注意的是，吉瑞替尼仅有益于FLT3阳性AML患者，因此支持在开始治疗前对所有患者进行FLT3阳性检测的做法。对于开始吉瑞替尼治疗的患者，医生应注意频繁的实验室和心电图监测参数，尤其是在前 3 个月。

在每天 120 毫克的起始剂量下，患者每剂将服用三片，因为它仅在 40 毫克片剂强度下可用。对于肾脏（肌酐清除率< 30 mL/min）或肝功能障碍（Child-Pugh C 级）没有特定的剂量调整;然而，尚未在这些人群中进行研究。在确定这些患者的可能治疗方法时应谨慎行事

临床试验中最常见的不良反应是血细胞减少和肝酶升高。与米多斯陶林一样，吉替替尼可发生皮肤病性皮疹，可能是由于脱靶效应所致。Gilteritinib通过CYP3A4途径代谢;因此，应筛查患者与其他药物的潜在显著药物相互作用。如果无法避免使用强效 CYP3A4 抑制剂，应更密切地监测患者是否存在与吉瑞替尼治疗相关的副作用。此外，患者应避免联合使用 P-糖蛋白 （P-gp） 和强 CYP3A4 诱导剂，同时使用吉瑞替尼。