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肾癌、晚期胰腺癌、甲状腺髓样癌的卡博替尼中国上市了吗？联合用药方案效果怎么样？仿制药降价后多少钱一盒？

发布日期：2024-04-20 11:23:54 浏览量：49

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关于抗癌明星药卡博替尼（Cabometyx）

卡博替尼cabozantinib又名卡赞替尼、XL184，是由美国生物制药公司Exelixis研发的一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通过靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。

2012年，卡博替尼胶囊被美国FDA批准，名为卡博替尼，用于治疗甲状腺髓样癌患者。卡博替尼胶囊治疗甲状腺髓样癌于2014年在欧洲获批。

2016年4月，美国FDA批准将卡博替尼片剂Cabometryx作为肾癌的二线治疗药物, 同年10月此适应症在欧洲获得批准。

2019年1月14日，美国FDA批准卡博替尼片剂Cabometryx扩大适应症治疗曾经接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌。

目前还未在中国国内获批上市。

已获批癌种相关研究

1.肾癌

① 肾细胞癌二线治疗

1）2016年4月，FDA首次批准卡博替尼用于既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者的二线治疗。此次获批基于卡博替尼 vs. 依维莫司的METEOR研究结果。

METEOR临床试验是一个 III 期的临床试验，入组标准为既往接受过VEGFR-TKI 治疗并且在 6 个月内出现病情进展的患者。随机分配了658例患者接受卡博替尼（n = 330）或依维莫司（n = 328）。两组的中位总生存期为21.4个月 vs. 16.5个月，中位 PFS 为 7.4个月 vs. 3.9 个月，客观反应率为 21% vs. 5%。

METEOR试验OS结果

安全性上，卡博替尼组的130名患者（39％）和依维莫司组的129名患者（40％）发生了3级或更严重的严重不良事件。卡博替尼组1例与治疗相关的死亡，依维莫司组2例死亡。总体而言，与依维莫司相比，卡博替尼治疗可提高总生存率，延缓疾病进展并改善客观反应。

2）日本泌尿肿瘤学组 (JUOG) 进行的一项多中心回顾性研究评估了卡博替尼在晚期肾细胞癌（RCC）免疫肿瘤学（IO）联合治疗后的二线治疗效果。研究纳入了254名患者，其中118名接受了二线卡博替尼治疗。结果显示，卡博替尼在晚期肾细胞癌患者中展现了显著疗效。

卡博替尼的客观缓解率（ORR）达到32%，疾病控制率（DCR）为75%，无进展生存期（PFS）为10.5个月。与之相比，一线IO-IO治疗的ORR为37%，DCR为77%，PFS为11.1个月；而一线IO-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的ORR为24%，DCR为71%，PFS为8.3个月。此外，由于疾病进展和肝转移而停止一线治疗被认为是PFS的独立危险因素。

在安全性方面，72%的患者发生了所有级别的不良事件，而28%的患者发生了3级或以上的不良事件。这项研究表明，在现实世界的临床实践中，卡博替尼作为晚期肾细胞癌患者一线IO联合治疗后的二线治疗选项是有效的，并且具有可行性。

②肾细胞癌一线治疗

2017年12月，FDA基于卡博替尼 vs. 舒尼替尼的CABOSUN研究结果，进一步获批卡博替尼用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。

CABOSUN是一项随机开放的II期试验，157位晚期未接受过治疗的、初治的肾癌患者，1：1分组，一组79人接受卡博替尼治疗，1组78人接受目前公认的最佳药物索坦(舒尼替尼)治疗。卡博替尼的剂量每天60mg;舒尼替尼的剂量每天50mg，用4周，停2周。结果显示：卡博替尼的有效率是索坦的数倍(46% vs 18%)，生存期明显延长(30.3个月 vs 21.8个月)。两药的副作用很接近，不良反应发生率，67% vs 68%。主要的副作用是：腹泻、乏力、高血压、手足综合征等。目前，在欧美国家，卡博替尼已经成为晚期肾癌的首选治疗药物之一。

2.肝癌

1）2019年1月，卡博替尼获FDA批准，用于二线治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。此次获批是基于III期CELESTIAL试验3，入组的707名患者随机接受每日60 mg（n = 470）卡博替尼或安慰剂（n = 237）治疗。先前接受过至少1次全身治疗后疾病进展，70％仅接受过索拉非尼治疗。

结果显示，在既往仅接受过索拉非尼治疗的总体二线人群中，与安慰剂相比，卡博替尼改善了OS，中位OS分别为11.3 vs. 7.2个月。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，安慰剂的为1.9个月，疾病进展或死亡风险降低56％（HR,0.44,95％CI,0.36-0.52; P <0.0001）。卡博替尼组的客观缓解率（ORR）为4％，安慰剂组为0.4％（P = .0086）。安全性数据与总体研究人群一致。

CELESTIAL试验ITT人群mOS与mPFS结果

此外，在既往索拉非尼治疗持续时长与疗效性分析中，治疗时长与疗效成正比，接受索拉非尼治疗< 3个月的中位OS为8.9 vs. 6.9个月，治疗3-6个月的中位OS为11.5 vs. 6.5个月，治疗≥ 6个月的中位OS为12.3 vs. 9.2个月。在各个治疗时间段的亚组中，卡博替尼同样均改善了PFS。

以往，晚期肝癌患者在索拉非尼治疗后如果出现疾病进展，几乎没有治疗选择。而CELESTIAL试验的结果表明，卡博替尼可成为减缓疾病进展和改善治疗效果的重要新疗法。

3.甲状腺髓样癌

2012年，FDA批准卡博替尼用于治疗甲状腺髓样癌（MTC）。此次获批基于一项双盲，III期试验4，研究比较了卡博替尼和安慰剂在330例转移性进展期MTC患者。患者被随机分配（2：1）接受卡博替尼（每天140 mg）或安慰剂治疗。

结果显示，中位无进展生存期（mPFS）达11.2个月，而安慰剂为4.0个月。所有包括年龄，既往TKI治疗和RET突变状态的亚组中，均观察到卡博替尼的PFS延长。

与安慰剂相比，卡博替尼的中位OS数值增加了5.5个月（26.6 VS 21.1个月）。当然，该差异没有达到统计学显著性（95％CI，0.64-1.12; P = 0.24）。

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4.晚期肾癌“靶免联合”方案：纳武利尤单抗联合用药卡博替尼

TKI单药治疗主要包括舒尼替尼、培唑帕尼和卡博替尼等药物。

卡博替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR、间质-上皮转化因子（EMT）和AXL。CABOSUN国际临床研究显示，与舒尼替尼相比，卡博替尼在治疗中/高风险的晚期肾癌患者方面更有效，可以显著延长患者的无进展生存期（从5.6个月增加到8.2个月），并且有更高的客观反应率（从12%提高到33%）。两种药物在延长患者总生存期以及副作用发生率方面相似。

除了提到的特瑞普利单抗联合阿昔替尼的免靶联合疗法外，其他常见治疗方案还包括帕博利珠单抗联合阿昔替尼、阿维鲁单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼等。

COSMIC-313研究招募了855名初治、IMDC中/低风险的晚期/转移性RCC患者，分为两组，一组接受卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗（卡博替尼联合组），另一组接受安慰剂+纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗（安慰剂联合组），之后两组均继续接受纳武利尤单抗维持治疗长达2年。该研究旨在评估卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗作为一线治疗中/低风险晚期肾细胞癌的疗效和安全性。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、持续时间（DoR）和安全性。

结果表明，与安慰剂联合组相比，卡博替尼联合组的中位PFS未达到，而安慰剂组为11.3个月。卡博替尼联合组的12个月PFS率显著优于安慰剂组（57%对比49%；HR 0.73，P=0.01）。在无疾病进展人群中，卡博替尼联合组的客观反应率也优于安慰剂组（43%对比36%）。

在安全性方面，卡博替尼联合组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率和3级或4级TRAE发生率均高于安慰剂组，最常见的是转氨酶（ALT和AST）水平升高。两组在治疗100天内因TRAE导致的死亡率没有显著差异。在中风险组患者中，卡博替尼联合组因任何药物相关不良事件导致的停药率更高（51%对比26%），而在高风险组中，两组之间没有显著差异（29%对比20%）。这表明，尽管中风险和高风险患者的治疗效果不同，但两个治疗组之间在不同风险分层的药物暴露量上没有明显差异。

5.转移性非小细胞肺癌“靶免联合”方案：阿替利珠单抗联合用药卡博替尼

这里再讲一下阿替利珠单抗+卡博替尼对比多西他赛治疗经免疫治疗和化疗后的转移性非小细胞肺癌的CONTACT-01试验的摘要。

尽管检查点抑制剂提升了非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗效果，但仍有部分患者在接受抗PD-L1/PD-1免疫治疗后未见疗效或病情有所进展，这部分患者亟需新的治疗方案。CONTACT-01研究（注册号：NCT04471428）针对此类患者，评估了在先前已接受抗PD-L1/PD-1和含铂化疗（无论是同步还是序贯治疗）后病情进展的转移性NSCLC患者中，阿替利珠单抗联合卡博替尼及多西他赛治疗的效果。

该研究为多中心、开放标签的三期临床试验，将患者以1:1的比例随机分为两组：一组接受阿替利珠单抗（每3周静脉注射1200毫克一次）联合卡博替尼（每天口服40毫克一次），另一组接受多西他赛（每3周静脉注射75毫克/平方米一次）。研究的主要目标是比较两组患者的总生存期（OS）。

共有186名患者接受了阿替利珠单抗加卡博替尼治疗，而180名患者接受了多西他赛治疗。最短的OS随访期为10.9个月。阿替利珠单抗加卡博替尼治疗组的中位OS为10.7个月（95%置信区间为8.8至12.3），多西他赛治疗组的中位OS为10.5个月（95%置信区间为8.6至13.0），二者之间没有显著差异（分层风险比[HR]为0.88，P=0.3668）。两组的中位无进展生存期分别为4.6个月和4.0个月，显示出一定差异（分层HR为0.74）。在阿替利珠单抗加卡博替尼治疗组中，有71名（38.4%）患者出现了严重不良反应，而多西他赛治疗组有58名（34.7%）患者出现严重不良反应。3/4级治疗相关的不良事件在阿替利珠单抗加卡博替尼治疗组中的发生率稍高（39.5%对比34.7%）。治疗组和多西他赛组中分别有14名（7.6%）和10名（6.0%）患者出现了5级不良事件。

总之，对于在先前治疗后病情进展的转移性NSCLC患者，阿替利珠单抗加卡博替尼与多西他赛的治疗效果在总生存期方面并无显著差异，安全性与已知的药物特性相符。

无进展生存期PFS结果

卡博替尼的缓解率为28％，安慰剂的缓解率为0％；不论RET突变状态如何，都可以观察到反应。据评估，卡博替尼组的1年存活和无进展的患者比例约为47.3％，而安慰剂组为7.2％。常见的卡博替尼相关不良事件导致79％的患者减少剂量，65%的患者暂停给药。不良事件导致16%的卡博替尼治疗患者和8%的安慰剂治疗患者中止治疗。该结果证明，卡博替尼（140 mg/天）在进展性转移性MTC患者中实现了PFS的统计学显著改善，是该罕见疾病患者的一种重要的新治疗选择。

卡博替尼简要说明书

中文名称：卡博替尼

英文名称：Cabozantinib

商品名：Cometriq、

研发代号：XL184

MTC规格：20mg、80mg（胶囊）

RCC规格：20mg、40mg、60mg（片剂）

生产厂家：美国Exelixis

中国上市：美国Exelixis生产的未在国内获批上市，但国内先声药业、齐鲁制药、江苏豪森都递交的苹果酸卡博替尼的3类仿制药上市申请

医保价格：未在国内上市，未纳入医保，不能医保报销

原研价格：20mg*84+80mg*28，约52980元

适应症