富马酸吉瑞替尼（适加坦）治疗急性髓系白血病（AML）FLT3突变治疗效果如何？附说明书-用法用量-医保报销-仿制药多少钱一盒？

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急性髓系白血病（AML）是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，伴随着严重的并发症和高死亡率。FLT3 已经被证实是AML最常见的致癌突变，约占AML患者的20% - 30%。FLT3突变常见的类型主要包括受体近膜域的内部串联重复（ITD ）和酪氨酸激酶域（TKD）的点突变，突变概率分别为25%和5% 。FLT3突变阳性的AML患者预后差，易复发，化疗后的中位生存期不到6个月。吉瑞替尼（Gilteritinib）是FLT3抑制剂，能够对大约1/3急性髓系白血病患者中发现的两种常见FLT3突变，FLT3-ITD和FLT3-TKD产生抑制作用。

目前三大上市FLT3抑制剂：

Midostaurin（米哚妥林）

Quizartinib（奎扎替尼）

Gilteritinib（吉瑞替尼）

Midostaurin是属于多靶点激酶抑制剂，其对FLT3具有相对较强的抑制活性，2017年被美国FDA批准与标准化疗联合用于治疗原发的含FLT3突变的AML患者。临床试验显示，Midostaurin联合标准化疗方案治疗组的患者总生存率（OS）显著优于安慰剂联合化疗组。

Quizartinib是一款双芳基脲类FLT3选择性抑制剂，2018年被美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于复发/难治性AML的治疗，并于2019年在日本获批上市。Quizartinib可单药用于FLT3-ITD突变AML的治疗，也可与化疗药物联合使用。研究显示，Quizartinib可显著抑制其AML细胞中FLT3磷酸化，对复发/难治性AML细胞的IC50值达0.3 nM，目前已成为临床上首选FLT3抑制剂。

吉瑞替尼是Astellas与Kotobuki Pharmaceutical合作开发的一款FLT3抑制剂，对于治疗携带FLT3突变的复发/难治性AML具有显著疗效，曾获美国FDA突破性疗法资格，是一种口服的、高度特异性的二代I型FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，能够同时抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，是全球首个获批上市的单药治疗携带FLT3突变的复发/难治性AML的FLT3抑制剂。

富马酸吉瑞替尼简要说明书：

药品中文名：富马酸吉瑞替尼胶囊

药品英文名：Gilteritinib

中文商品名：适加坦

英文商品名：Xospata

药品别名：富马酸吉列替尼、吉特替尼

研发代号：ASP2215

生产厂家：日本安斯泰来制药Astellas Pharma Inc.

价格：7000元/盒（目前有买一赠一慈善援助活动）

中国上市：2021年1月31日国内首次获批上市

医保报销：未纳入医保，暂不能医保报销

慈善赠药：中国初级卫生保健基金会“适时靶握·加持未来—急性髓系白血病患者援助项目，援助药品适加坦由安斯泰来制药集团向中国初级卫生保健基金会无偿捐赠。

本项目援助对象分为低保和低收入患者。针对低保患者，经基金会审核通过后，可无偿获得最多24盒的援助药品。

对低收入患者进行分期援助：

第一期患者自费使用3盒适加坦，经基金会审核通过后可获得最多3盒适加坦援助药品。

第一期援助结束后，后续患者自费使用2盒适加坦，经基金会审核通过后可再为其援助最多2盒适加坦援助药品，在项目执行期内可循环此方案。

仿制药：老挝东盟制药有生产上市销售，市场售价大概在3000-4500元/瓶

印度版：暂无相应的印度版仿制药上市销售

适应症：用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性（疾病复发）或难治性（治疗耐药）急性髓系白血病（AML）成人患者。

用法用量：

每天口服一次，每次120毫克。

每天大约在同一时间服用吉瑞替尼 1次。用一杯水将吉瑞替尼片剂整体吞下。请勿打碎、压碎或咀嚼吉瑞替尼片剂。如果您错过了一剂吉瑞替尼，请在当天至少12小时内尽快服用你的下一次计划剂量。第二天回到你的正常服用时间。12小时内不要服用2剂。

副作用：

最常见的(≥20%)：肌痛/关节痛、转氨酶升高、疲劳/不适、发热、非感染性腹泻、呼吸困难、水肿、皮疹、肺炎、恶心、口腔炎、咳嗽、头痛、低血压、头晕和呕吐。

严重不良反应包括:

分化综合征，其症状可能包括发热、呼吸困难、缺氧、肺浸润、胸膜或心包积液、快速体重升高或外周水肿、低血压或肾功能不全。如果不进行治疗可能会致死或危及生命，如果出现疑似分化综合征的症状，应及时就医;

可逆性后部脑病综合征(PRES)，PRES是一种罕见的可逆性神经系统疾病，表现为起病快速，症状包括惊厥发作、头痛、意识模糊、视觉和神经系统障碍，伴或不伴高血压，如出现疑似PRES的症状，应停止用药，停药后症状可消失;

心电图QT间期延长，可以通过治疗过程中的心电图检查发现，如出现此症状，请遵循医生的指导停药或减量;

胰腺炎，尚不明确与服用本药的相关性，如出现胰腺炎相关症状，请及时就医，并遵循医生的指导停药或减量。

问：吉瑞替尼临床试验数据表现怎么样？

答：吉瑞替尼（适加坦、吉列替尼）可显著延长复发或难治性FLT3突变型AML患者的无进展生存期和总生存期。

在ADMIRAL试验中，吉瑞替尼治疗组的中位无进展生存期为9.3个月，而安慰剂组仅为5.6个月。该试验还显示，吉瑞替尼治疗组的总生存期中位数为27.3个月，而安慰剂组仅为20.4个月。

问：吉瑞替尼维持治疗效果如何？

答：在FLT3-ITD急性髓系白血病患者多个亚组中的维持治疗益处获得证实MORPHO 3期临床试验是一项双臂、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，该试验招募了356名被诊断为FLT3/ITD突变的AML患者。

MORPHO III期临床试验数据，证实试验在FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)-内部串联重复（ITD）突变的急性髓系白血病（AML）患者的多个亚组（包括可检测的可测量残留疾病（MRD）患者亚组）取得良好结果。

问：吉瑞替尼的作用机制是什么样的？

答：吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂，能够抑制外源表达FLT3的细胞中的FLT3受体信号传导和增殖，包括FLT3-ITD、酪氨酸激酶域突变（TKD）FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y，同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶，并诱导表达FLT3-ITD的白血病细胞凋亡(如图2)。吉瑞替尼能持续抑制FLT3活性，还不容易引起骨髓抑制

问：吉瑞替尼用于急性髓系白血病，中位总生存期怎么样？

答：46.1个月！近日，在JCO(临床肿瘤学杂志)上发表了一项Ib期临床试验结果，评估了吉瑞替尼用于新诊断FLT3突变急性髓系白血病（AML），单药维持治疗时的疗效、安全性。试验共纳入80例新诊断的FLT3突变的原发AML患者，79例患者曾接受过至少一剂治疗。在接受120mg/d吉瑞替尼治疗，且可以评估缓解情况的58例患者中，22例患者是FLT3野生型AML，36例患者是FLT3突变AML。

对于FLT3突变的AML患者来说，中位总生存期（OS）为46.1个月，复合完全缓解率（CRc）为89%（83%为常规完全缓解），均在一个诱导周期后达到。