真实世界实践中卡博替尼（20 mg）减量起始剂量联合纳武利尤单抗治疗肾细胞癌的疗效和安全性

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真实世界实践中卡博替尼（20 mg）减量起始剂量联合纳武利尤单抗治疗肾细胞癌的疗效和安全性

背景：在肾细胞癌的全身治疗中，部分患者需要减量以防止不良事件。然而，目前几乎没有证据支持在临床实践中使用卡博替尼+纳武利尤单抗（C+N）时采用减量起始剂量。

方法：我们回顾性分析了单一机构中接受C+N治疗且评估了反应的肾细胞癌患者数据。起始剂量是通过多学科会议根据每位患者的以下特征决定的：年龄、体能状态、体重和病史。所有病例中，纳武利尤单抗的剂量和方案均不可调整。我们检查了疗效和不良事件。

结果：分别有14名和18名患者在C+N治疗中接受了20 mg（减量组）和40 mg（标准剂量组）的卡博替尼起始剂量。减量组的中位年龄为79.5岁，标准剂量组为69.5岁（P<.0001）。客观缓解率在减量组为71%，在标准剂量组为78%（P=.6807）。两组在无进展生存期和总生存期方面无显著差异，总体不良事件率和≥3级不良事件率也无显著差异。标准剂量组任何级别的肝功能不全发生率（61%）显著高于减量组（21%）（P=.0247）。

结论：对于犹豫是否以正常40 mg剂量开始治疗的患者，在C+N治疗中使用20 mg卡博替尼起始剂量可以达到与正常起始剂量几乎相同的疗效。

引言

多种免疫肿瘤（IO）联合疗法已基于大规模前瞻性3期试验获批用于晚期或转移性肾细胞癌（mRCC），并已在临床实践中可用。然而，这些治疗在实际临床情况中的有效性和安全性尚未得到证实，因为临床试验中的患者仅限于符合入选标准的患者。卡博替尼作为单药和联合免疫治疗在mRCC中被广泛使用。临床上，根据具体情况，可能需要调整卡博替尼的剂量以确保治疗的连续性并避免不良事件。

卡博替尼+纳武利尤单抗（C+N）在CheckMate 9ER（CM9ER）试验中显示出优于舒尼替尼的效果，并在日常临床实践中广泛使用。卡博替尼的终末血浆半衰期长达120小时。对CM9ER试验数据的亚分析显示，血液中卡博替尼浓度的差异与无进展生存期（PFS）无关。这一结果支持了在C+N治疗期间调整卡博替尼起始剂量的可能性。考虑到这些发现，对于犹豫是否以正常剂量开始治疗的mRCC患者，如果接受减量的卡博替尼起始剂量，可能能够继续治疗并避免不良事件。一项临床试验结果的网络荟萃分析显示，C+N的两种药物停药率相对较低。这些结果表明C+N是持续治疗的一个有用选择，并且可能易于应用于老年和体弱患者。然而，目前几乎没有证据支持在临床实践中C+N治疗中使用减量的卡博替尼起始剂量。

在本研究中，我们评估了临床实践中C+N治疗使用减量卡博替尼起始剂量（20 mg）与正常起始剂量（40 mg）在疗效和安全性方面的差异。

方法

纳入2021年11月至2025年间在千叶大学医院因不可切除的晚期RCC和mRCC接受C+N治疗的患者。我们回顾性分析了在C+N治疗期间至少评估过一次疗效的32名连续患者的数据。

原则上，我们决定起始剂量减至20 mg的标准是存在以下两个或更多因素：年龄80岁或以上、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）为1或以上、体重<60 kg、以及包括肝功能损害在内的合并症。采用此标准的决定是在多学科会议上进行综合评估后做出的。起始剂量不因组织学类型而异。所有病例中，纳武利尤单抗的剂量和方案均不可调整。卡博替尼的剂量和给药间隔可根据毒性或患者情况调整。

以下患者数据从医院记录中回顾性收集并进行分析：年龄、性别、体重、体重指数（BMI）、ECOG-PS、国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险评分、G8老年筛查工具（G8）评分、肾切除术史、组织学、转移部位、对C+N的反应、不良事件和生存情况。

关于有效性指标，评估了PFS、总生存期（OS）和缓解率。PFS从治疗开始时间计算至疾病进展或死亡（以先发生者为准）。因不可耐受的不良事件或患者要求而停止治疗的患者在该时间点进行删失。OS从治疗开始时间计算至死亡。最大肿瘤缩小率以瀑布图显示。可测量靶病灶的最佳总体反应采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南1.1版进行评估。关于安全性指标，我们评估了所有级别和≥3级不良事件的发生率以及类固醇使用情况。类固醇使用情况合并了高剂量和低剂量进行评估。不良事件采用不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版进行诊断。

结果 

减量起始剂量组与标准起始剂量组患者背景特征比较

本研究共纳入32名患者。表1展示了患者的背景数据。14名患者接受了20 mg卡博替尼减量起始剂量（减量组），18名患者接受了标准40 mg起始剂量（标准剂量组）。减量组的中位年龄为79.5岁，标准剂量组为69.5岁，存在显著差异（P<.0001）。与减量组相比，标准剂量组中具有国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）良好风险特征的患者更多（P=.0396）。两组的中位体重和BMI无显著差异，ECOG-PS或G8评分也无显著差异。两组在肾切除术史、组织学类型或转移器官方面也无显著差异。然而，从开始C+N治疗起的观察期在两组之间存在显著差异（P=.0204）。减量组的观察期短于标准剂量组。减量组中没有患者在观察期内接受过40 mg卡博替尼剂量。

疗效

表2显示了各组的缓解率。减量组的客观缓解率为71%，标准剂量组为78%，无显著差异（P=.6807）。同样，两组之间的疾病控制率也无显著差异（P=.1977）。此外，减量组未观察到任何患者在达到最佳缓解后出现疾病进展（PD）；标准剂量组观察到两名完全缓解患者。两组之间的PFS无显著差异（风险比：0.66；95%置信区间：0.13–3.46；P=.6268）。两组之间的OS也无显著差异（风险比：0.57；95%置信区间：0.06–5.39；P=.6295）（图1）。

图2a和b显示了总体反应和原发部位反应的瀑布图。标准剂量组中有五名患者显示出75%或更高的总体反应（图2a）。这可能与标准剂量组中更多患者具有良好风险特征有关，并且可能存在肿瘤体积较小的病例偏倚。相比之下，即使在减量组，原发肿瘤部位也观察到了75%或更高的反应，这意味着减量卡博替尼的效果并不比正常剂量差。

我们的队列中有五名患者经病理诊断为非透明细胞癌。20 mg起始剂量组中的一名患者为集合管癌。最佳反应是疾病稳定（SD），并在8.4个月后进展。20 mg起始剂量组中的另一名患者为未分类型。最佳反应是部分缓解（PR），维持了8个月。另外两例组织学类型未知。另一方面，在40 mg起始剂量组中，所有三例患者的组织学类型均为未分类型。最佳反应分别为PR、SD和PD各一例。SD病例在7.5个月时进展，PR病例维持反应22个月。

安全性

各组的不良事件以及按任何级别和≥3级划分的不良事件如表3所示。几乎所有患者都经历了一些不良事件。总体不良事件率或≥3级不良事件率无显著差异。两组之间的类固醇使用率也无显著差异。总体而言，各组之间每种不良事件的发生频率几乎没有差异。然而，标准剂量组中任何级别的肝功能不全发生率（61%）显著高于减量组（21%）（P=.0247）。

讨论

在本研究中，接受C+N治疗减量卡博替尼起始剂量（20 mg）的患者主要是老年人（中位年龄：79.5岁）。减量组的缓解率不劣于标准剂量组，并且反应的深度在两组之间几乎相同，特别是在原发肿瘤部位。减量组的PFS和OS与标准剂量组相比也无显著差异。此外，尽管所有级别和高级别不良事件的发生频率没有差异，但减量组的肝功能不全发生率低于标准剂量组。

卡博替尼是治疗mRCC的重要酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可在序贯治疗阶段作为单药使用。IO联合治疗后使用卡博替尼单药治疗的结果也很好。然而，为了期望获得高完全缓解率和长缓解持续时间，我们认为选择一线治疗是当前联合免疫治疗时代最重要的因素。此外，调查患者偏好的研究表明，治愈和长期生存是最受期待的结果。因此，即使对于体能状态（PS）评分差的患者，选择最合适的一线治疗也并非易事。对于非常年老或体弱的患者，IO联合疗法可能无法充分利用或无法达到预期的疗效。在一项使用G8评分预测衰弱的研究中，对于G8评分极低（强烈预示衰弱）的患者，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗治疗的缓解率有限。在这种情况下，为了最大化疗效，IO-TKI治疗可能是可取的。然而，几乎所有的病例都会发生不良事件，无论选择何种治疗。有必要在应对不良事件的同时继续TKI治疗；因此，让所有患者都以正常起始剂量开始可能并不理想。

乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗具有相对较高的缓解率，但常常早期停药，CLEAR试验中的日本队列就是这种情况。此外，研究表明，无意中减少乐伐替尼的剂量可能导致无法维持预期的血药浓度，从而导致较低的PFS。相比之下，在CM9ER试验中，根据卡博替尼的血药浓度将患者分为四组，各组之间的PFS相似。这表明即使减少剂量，C+N也可能有效。阿昔替尼+阿维鲁单抗治疗预计会带来相对较好的生活质量，并且易于用于老年和体弱患者，但最近JAVERIN101试验的结果并未证明其在OS方面统计学上优于舒尼替尼。基于这些原因，我们认为为老年和体弱患者选择C+N作为一线治疗相对合适。

Lacy等人使用暴露-反应模型显示，60 mg卡博替尼比≤40 mg剂量具有更大的抗肿瘤效果。结果表明，如果无需减量，60 mg起始剂量是理想的。Martini等人报道，在真实世界临床实践中，减量组与标准60 mg剂量组之间无显著差异。值得注意的是，减量组的OS和客观缓解率有较低的趋势。然而，另一项比较mRCC标准与减量卡博替尼起始剂量的研究得出结论，减量组的基线背景PS评分较差。这表明必须以减少剂量开始卡博替尼治疗的患者可能比能够以更高剂量开始的患者预后更差。

据我们所知，目前尚无关于C+N治疗中卡博替尼减量起始剂量的全面报告。在N+C治疗中情况可能有所不同，其中纳武利尤单抗也具有抗肿瘤作用。本研究的结果表明，在C+N治疗中，使用减量卡博替尼可能可以最小化不良事件并实现部分预期效果；然而，需要更大规模的验证。我们的结果显示，与标准剂量组相比，减量组的肝功能不全发生率较低。目前尚无证据表明在C+N治疗期间，卡博替尼引起的肝功能不全是否呈剂量依赖性。本研究的结果存在选择偏倚，且病例数极少。未来需要进行大规模验证。

本研究有几个局限性。首先，这是一个小型、回顾性、单中心的真实世界研究。最好能进行基线特征调整后的分析。样本量极小，本研究无法在调整背景因素后进行分析。起始剂量是在对每位患者特定因素进行综合评估后决定的。此外，随访时间短，长期PFS和OS尚未确定。我们的结果不应被解释为支持普遍采用20 mg起始剂量的证据。我们希望这些结果能在更大规模上得到验证，以便在决定更准确的减量标准之前提供依据。

总之，尽管本研究观察期相对较短，但在实际临床实践中，对于老年患者和不具有国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）良好风险特征的患者，存在选择C+N治疗中20 mg卡博替尼减量起始剂量的趋势。20 mg卡博替尼减量起始剂量的客观缓解率、PFS和OS与标准起始剂量无显著差异。任何不良事件和高级别不良事件的发生频率没有差异；然而，与标准剂量组相比，减量组的肝功能不全发生率较低。我们认为，对于犹豫是否以正常40 mg剂量开始治疗的老年患者，在C+N治疗中使用20 mg卡博替尼起始剂量可以作为一个选择，预期其疗效不劣于正常起始剂量。然而，我们的结果需要在更大规模的研究中得到验证。