首例报道：索托拉西布相关纯红细胞再生障碍性贫血

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首例报道：索托拉西布相关纯红细胞再生障碍性贫血

本文报道了1例64岁KRASG12C突变型晚期肺腺癌患者的诊疗案例。该患者此前接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗时曾因免疫相关不良反应（irAE）出现间质性肺病，后因肿瘤进展启用二线索托拉西布治疗。用药1个月后，患者血清血红蛋白骤降，伴促红细胞生成素升高、网织红细胞降低，骨髓穿刺确诊为纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。排除其他诱因后停用索托拉西布，1周后患者贫血改善且脱离输血依赖。这是全球首例索托拉西布相关PRCA报道，为临床识别此类罕见不良反应、优化用药管理提供重要参考。

近年来，个性化癌症医学领域取得了显著进展。目前已发现多种可导致致癌作用的基因突变，并针对其中部分突变开发了分子靶向治疗。然而，由于样本量较小，针对罕见基因突变的特定药物所涉及的风险及不良反应尚未完全明确。

索托拉西布是目前唯一用于治疗KRASG12C突变型非小细胞肺癌的分子靶向药物。CodeBreaK 200研究证实了该药物的有效性，结果显示索托拉西布的无进展生存期长于既往标准治疗药物多西他赛。自获批以来，接受索托拉西布治疗的患者数量不断增加，但有关其不良反应的信息仍不充分。药物诱导的PRCA是一种与多种癌症化疗相关的罕见不良反应。迄今为止，虽有少数关于PRCA作为irAE的报道，但尚未见索托拉西布相关PRCA的报道。

病例介绍

一例63岁男性患者因右肺下叶结节及右侧胸膜转移就诊。经胸膜活检及滑石粉胸膜固定术后，确诊为cT3N0M1a（PLE）、cIVa期右肺腺癌，伴有KRASG12C突变，程序性死亡配体1（PD-L1）肿瘤比例评分为20%-30%。患者因常染色体显性多囊肾病合并慢性肾脏病，血清肌酐水平为2mg/dL，但无肝功能异常的血液学证据。尽管肌酐水平升高，患者血红蛋白水平仍维持在13-14 g/dL左右，且无贫血病史。

患者初始接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗。然而，首次给药后5天，患者出现irAE——间质性肺病（ILD），不良事件通用术语标准（CTCAE）分级为2级。遂停用该化疗方案并启动激素冲击治疗，ILD病情得到良好控制，激素逐渐减量停用。但在ICIs首次给药4个月后，患者右肺原发肿瘤开始进展，因此启动索托拉西布作为二线治疗（图1）。

启用索托拉西布1个月后，患者血红蛋白水平从14 g/dL骤降至5.5 g/dL。该贫血表现为血清铁水平正常、铁蛋白水平稳定、血清促红细胞生成素水平显著升高及网织红细胞水平降低，提示贫血并非由出血或慢性肾脏病引起，而是骨髓功能障碍所致。

入院时，患者需频繁输血治疗，每周需输注红细胞2-3次。上消化道内镜检查及两次粪便潜血试验均未提示出血迹象，维生素B12、叶酸及甲状腺激素（游离T4、游离T3、促甲状腺激素）水平均在正常范围内。骨髓穿刺检查显示红系细胞显著减少，未见肿瘤细胞，排除骨髓转移癌，确诊为纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。

贫血发生前3个月内，患者未启用索托拉西布以外的其他药物，亦无细小病毒感染征象。遂怀疑为索托拉西布相关PRCA，入院后停用索托拉西布。停药1周后，患者摆脱输血依赖，无需输血即可维持血红蛋白水平在7-8 g/dL。

患者入院10天后出院。出院后门诊随访期间，患者完全无需输血。索托拉西布停用后15天及23天，网织红细胞比例分别从0.03%升至0.28%及0.45%（图2）。 

讨论

达本文通过病例分析明确索托拉西布是药物诱导性PRCA的致病因素。尽管迟发性irAE PRCA需作为鉴别诊断，但本病例的临床病程与之不同：患者在启用索托拉西布1个月后出现贫血，停药1周后未接受其他治疗即好转，网织红细胞数量随后上升；而既往报道的irAE相关PRCA多需免疫抑制治疗，仅停用ICIs无法改善，这进一步支持索托拉西布为致病药物。

此外，研究指出索托拉西布相关PRCA此前未见报道，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）诱导的血液系统疾病本就罕见，肺癌领域分子靶向药诱导PRCA的案例更是匮乏。CodeBreaK 200 试验中索托拉西布治疗患者出现的贫血，可能存在未被骨髓活检证实的PRCA。推测其机制可能与KRAS抑制对骨髓造血的负面影响有关，且既往ICI治疗可能加重索托拉西布的毒性。临床中对于有ICI治疗史的索托拉西布使用者，短期停药可辅助鉴别迟发性irAE与索托拉西布相关不良反应，有助于精准诊疗并避免不必要的糖皮质激素治疗。

总之，本文报道了1例与索托拉西布相关的PRCA病例。肺癌治疗相关的PRCA可能由ICIs及其他药物（包括索托拉西布等新型分子靶向药物）诱导。重视索托拉西布相关PRCA有助于明确诊断，并避免不必要的糖皮质激素治疗。