Tarlatamab/塔拉妥单抗治疗神经内分泌前列腺癌患者的安全性及疗效：DeLLpro-300 Ib期研究结果

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Tarlatamab/塔拉妥单抗治疗神经内分泌前列腺癌患者的安全性及疗效：DeLLpro-300 Ib期研究结果

目的

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种侵袭性强、预后差且治疗选择有限的晚期前列腺癌。鉴于NEPC存在δ样配体3（DLL3）的异常表达，DeLLpro-300研究（NCT04702737）评估了tarlatamab（一种可引导细胞毒性T细胞靶向DLL3阳性细胞的BiTE®双特异性T细胞衔接器）的抗肿瘤活性。

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患者和方法

本研究为Ib期开放性临床试验，旨在评估tarlatamab单药治疗经组织学、基因组学或免疫组化（IHC）确诊的转移性原发或治疗继发型神经内分泌前列腺癌（NEPC）患者的疗效。给药方案为每2周静脉输注100 mg tarlatamab（首剂采用1 mg阶梯剂量）。主要研究终点为安全性，次要终点为基于RECIST v1.1标准的客观缓解率（ORR）；所有病例均通过IHC对DLL3表达进行回顾性评估。

结果

本研究共入组40例患者（DLL3阳性肿瘤18例，DLL3阴性肿瘤14例，DLL3状态不明肿瘤8例）。治疗相关不良事件以细胞因子释放综合征（CRS；82.5%）、味觉障碍（42.5%）和食欲减退（40.0%）最为常见。CRS主要呈低级别（1/2/3/4级发生率分别为62.5%、15%、5%、0%），仅发生于首个治疗周期，且持续时间短暂（中位持续时间3天）。总体队列的客观缓解率（ORR）为10.5%（95%CI：2.9-24.8），中位缓解持续时间为7.3个月。DLL3阳性肿瘤患者相较于DLL3阴性/状态不明患者显示出更高的ORR（22.2%[95%CI：6.4-47.6]vs0%[95%CI：0-15.4]）及6个月影像学无进展生存率（27.7%[95%CI：8.7-50.9]vs0%）。

结论

DeLLpro-300研究为tarlatamab在DLL3阳性神经内分泌前列腺癌中的安全性和抗肿瘤活性提供了初步证据。

介绍

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种侵袭性强、预后差且治疗选择有限的前列腺癌亚型。该疾病可分为两种临床类型——原发性和治疗继发性。原发性NEPC较为罕见，确诊时通常表现为低前列腺特异性抗原（PSA）水平且多伴转移。治疗继发性NEPC则是由腺癌细胞在接受雄激素受体通路抑制剂治疗过程中发生转分化所致。目前NEPC的标准一线治疗方案主要为含铂化疗方案。但含铂化疗临床疗效有限，多数患者会出现耐药复发且生存期较短。鉴于NEPC缺乏获批的有效疗法，这类具有侵袭性且难治性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）亚型亟需寻找新的药物靶点。

δ样配体3（DLL3）是一种非典型Notch配体，作为神经内分泌分化关键转录因子Achaete-scute同源蛋白1（ASCL1）的下游靶点。该蛋白在高分级神经内分泌癌（包括76.6%的NEPC肿瘤）及其他神经内分泌标志物阳性肿瘤中异常表达，而在正常细胞中主要定位于胞质且膜表达极低。Tarlatamab（商品名IMDELLTRATM，安进公司，千橡市，加利福尼亚州）是一种半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（BiTE®），其单链免疫球蛋白G结构通过N端分别靶向DLL3与分化簇3（CD3）。这种独特设计使tarlatamab能同时结合癌细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3，从而介导T细胞对DLL3阳性细胞的杀伤作用。临床前研究显示，tarlatamab可诱导T细胞依赖性溶解NEPC细胞系NCI-H660，并在NEPC患者来源的异种移植模型中展现出显著的体内抗肿瘤活性，该活性具有DLL3表达依赖性。

在首次人体I期研究（DeLLphi-300，NCT03319940）及后续II期研究（DeLLphi-301，NCT05060016）中，tarlatamab在经治小细胞肺癌（SCLC）患者中展现出可接受的安全性和显著的抗肿瘤活性。基于DeLLphi-301试验结果，美国食品药品监督管理局已加速批准tarlatamab用于治疗含铂化疗期间或之后进展的广泛期SCLC（ES-SCLC）。DeLLphi-301研究通过10 mg与100 mg剂量组的随机对照，最终选定10 mg静脉给药（每2周一次）的单步给药方案作为后续研究推荐剂量。但需说明的是，在DeLLpro-300研究启动时，DeLLphi-301研究尚未确定10 mg为推荐剂量，因此DeLLpro-300采用了DeLLphi-300试验中最高耐受剂量方案——100 mg静脉给药（每2周一次）的单步给药方案。

DeLLpro-300研究旨在评估tarlatamab治疗经治的原发性或治疗继发性转移性神经内分泌前列腺癌（NEPC）患者的疗效（临床试验编号：NCT04702737）。

患者和方法

试验设计和监督

DeLLpro-300是一项Ib期、开放性临床试验，旨在评估tarlatamab在经治的转移性原发性或治疗继发性神经内分泌前列腺癌（NEPC）患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及抗肿瘤活性。研究采用DeLLphi-300试验确定的安全耐受最高剂量，并采用单步给药方案以降低不良事件风险。研究选择40例患者的样本量，以确保能够观察到发生率低至5%的安全事件。给药方案为：第1周期第1天（C1D1）静脉输注1 mg tarlatamab，随后在第1周期第8天（C1D8）、第15天（C1D15）及此后每2周一次（Q2W）给予100 mg目标剂量。根据前列腺癌临床试验工作组第3版（PCWG3）指南，允许患者在出现影像学进展后继续接受tarlatamab治疗。影像学评估每8周进行一次。在第1周期所有tarlatamab给药前均静脉给予8 mg地塞米松预处理，给药后输注1升生理盐水。

病人

本研究入组标准为年龄≥18岁的男性患者，且符合以下至少一项诊断标准确诊为原发性或治疗继发性神经内分泌前列腺癌（NEPC）：（1）小细胞NEPC的形态学证据；（2）免疫组化（IHC）显示肿瘤样本中嗜铬粒蛋白和/或突触素阳性染色＞50%；和/或（3）IHC或基因组分析检测到TP53、RB1和/或PTEN基因存在≥2个变异。合格患者需在至少接受过一线系统治疗后出现疾病进展或复发（原发性NEPC需接受过含铂方案治疗，治疗继发性NEPC需接受过雄激素信号抑制剂治疗）。所有入组患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分需为0-2分。脑转移患者若病情稳定且在首次tarlatamab给药前已完成确定性治疗（全脑放疗至少2周前完成，立体定向放射外科治疗至少7天前完成）也可入组。

主要和次要终点

本研究主要终点包括治疗期间出现的不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs）。次要终点包括：基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）；根据前列腺癌临床试验工作组第3版（PCWG3）指南评估的影像学无进展生存期（rPFS）；总生存期（OS）；以及tarlatamab的药代动力学特征。探索性终点包括DLL3肿瘤表达的回顾性评估。安全性、rPFS和OS分析在所有接受至少一剂tarlatamab治疗的患者中进行。ORR、DOR和DCR则根据RECIST v1.1标准在可评估患者中进行分析。药代动力学分析在至少接受一剂tarlatamab治疗且至少采集一份药代动力学样本的患者中进行。采用Ventana DLL3（SP347）检测试剂盒（罗氏诊断，产品编号：08416931001）通过免疫组化（IHC）评估肿瘤样本中DLL3表达水平。DLL3阳性定义为IHC检测≥1%的肿瘤细胞表达DLL3。对于无法获取可评估活检样本或肿瘤DLL3表达<1%的患者，在所有分析中均归类为DLL3阴性/不明状态。

安全性、疾病反应、药代动力学和药效学评估

所有治疗期间不良事件（TEAEs）、治疗相关不良事件（TRAEs）及严重不良事件均采用不良事件通用术语标准（CTCAE）v4.0由研究中心研究者进行本地评估。细胞因子释放综合征（CRS）分级参照Lee标准（2014版）执行。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件通过检索监管活动医学词典中的61个特定术语进行识别。疾病疗效评估采用RECIST v1.1标准。药代动力学参数包括：达峰时间（Tmax）、血药峰浓度（Cmax）及药物半衰期（t1/2）。通过外周血样本流式细胞术检测T细胞及细胞因子（细胞因子检测采用Meso Scale Discovery公司试剂盒，货号K15049D）。CD3+（抗CD3抗体：BD Biosciences，货号345764）与CD8+T细胞（抗CD8抗体：BD Biosciences，货号564116）重分布情况通过比较给药前基线（C1D1）的变化进行评估。CD8+T细胞活化状态通过CD8+CD69+T细胞亚群（抗CD69抗体：BD Biosciences，货号340560）较基线的增加量测定。抗tarlatamab抗体采用电化学发光桥联免疫分析法（MESO QuickPlex SQ 120）检测，实施两级筛查策略：先检测tarlatamab结合抗体，再进行确认试验。对可用的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤样本采用MultiOmyxTM多重免疫荧光平台（MultiOmyx™ TIL Panel，NeoGenomics Laboratories）进行分析。

统计分析

本研究采用描述性统计方法报告基线特征、安全性、药代动力学及治疗效果数据。连续变量通过均值、中位数、标准差和极差进行汇总。精确比例的置信区间（CI）采用Clopper-Pearson法计算。时间-事件终点的中位数及百分位数通过Kaplan-Meier法估算，其CI采用Brookmeyer-Crowley法计算。里程碑分析的CI通过Greenwood公式计算。药效学生物标志物分析采用R语言lmer程序包（RRID: SCR_015658）的线性混合效应模型进行。通过emmeans程序包（RRID: SCR_018734）计算边际均值估计值及其CI。所有生物标志物数据均经对数转换后建模，模型中包含访视时间点与DLL3表达状态（阳性、阴性、未评估）的交互项，并设置受试者随机截距。

数据可用性声明

安进公司已建立完善的流程，用于审核合格外部医学及科研人员的研究提案。符合资质的研究人员可申请获取安进临床试验数据。所有数据申请应直接提交至安进公司。

结果

患者人口统计学和基线特征

2021年6月至2022年11月期间，40例入组患者接受了至少一剂tarlatamab治疗。患者中位年龄为64.5岁（范围：43-83岁），既往接受过中位3线（范围：1-9线）治疗，其中78%（n=31）接受过含铂化疗，83%（n=33）接受过雄激素受体靶向治疗。基线中位PSA水平为0.2 ng/mL（范围：0.0-5000）。35例（87.5%）患者存在内脏转移，包括26例（65%）肝转移患者。基线特征与组织学参数汇总见表1。肿瘤组织学评估通过两种方式完成：28例患者提交了当地病理报告，9例当地报告缺失的患者由研究病理学家对新鲜组织标本进行评估，另有3例患者缺乏肿瘤组织学数据。根据NEPC综合入组标准定义：17例（46%）为单纯或混合型小细胞NEPC形态，15例（41%）为腺癌形态但免疫组化显示多数肿瘤样本（>50%）嗜铬粒蛋白和/或突触素阳性，5例（14%）为非小细胞形态且经免疫组化或基因组分析检测到TP53、RB1和/或PTEN基因≥2个变异但无神经内分泌标志物表达。

本研究对提交的肿瘤样本进行了回顾性DLL3表达评估，在40例患者中有32例（80%）的肿瘤样本可进行DLL3表达分析。根据免疫组化检测结果（阳性定义为≥1%肿瘤细胞表达DLL3），32例可评估患者中有18例（56%）显示膜定位DLL3阳性表达，阳性率范围为5%-100%。其中，15例小细胞形态肿瘤中有11例（73%）呈DLL3阳性（中位H-score为160），14例嗜铬粒蛋白和/或突触素阳性的腺癌中有7例（50%）呈DLL3阳性（中位H-score为105），而仅携带TP53、RB1和/或PTEN基因组标志物但无神经内分泌标志物表达的所有肿瘤均为DLL3阴性。其余8例患者因缺乏可分析组织或活检标本中无肿瘤细胞被归类为DLL3状态不明，与14例DLL3阴性患者（免疫组化<1%阳性）一起纳入DLL3阴性/不明组进行疗效分析。

截至最终分析数据截止日（2024年7月22日），患者的中位研究随访时间为6.9个月（范围：1-37个月），中位治疗持续时间（DOT）为1.4个月（范围：0.03-35.9个月）。10例（25%）患者在出现影像学疾病进展后仍继续接受至少一剂tarlatamab治疗，中位持续治疗时间为进展后1.2个月（范围：0.4-8.1个月）。

安全概况

所有40例（100%）患者均观察到治疗期间不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TEAEs包括细胞因子释放综合征（CRS；82.5%，33例）、食欲减退（50%，20例）和便秘（45%，18例），其他发生率≥20%的TEAEs详见补充表S2。主要TRAEs为CRS（82.5%，33例）、味觉障碍（42.5%，17例）、食欲减退（40.0%，16例）、发热（37.5%，15例）和乏力（35%，14例）。45%（18例）患者出现≥3级TRAEs，其中最常见的是乏力（7.5%，3例）、低钠血症（7.5%，3例）、CRS（5.0%，2例）、腹泻（5.0%，2例）和淋巴细胞减少（5.0%，2例）。22.5%（9例）患者因TRAEs需要暂停或减少剂量，7.5%（3例）患者终止治疗（原因为3级记忆错误、2级房性快速心律失常和4级免疫介导性脑病）。发生4级免疫介导性脑病的1例患者被判定为剂量限制性毒性。未报告致死性TRAEs（表2）。

所有细胞因子释放综合征（CRS）事件均发生在第1治疗周期，严重程度主要为1级（62.5%，25例）和2级（15%，6例）。5%（2例）患者出现3级CRS（图1和表2），需接受高流量氧疗。未发生≥4级CRS事件。从最近一次tarlatamab给药至CRS发作的中位时间为8.1小时，CRS中位持续时间为3天，所有事件均得到缓解。除CRS支持治疗（退热药、糖皮质激素）外，仅少数患者需要额外干预：2例患者分别需要吸氧或托珠单抗治疗，1例患者需同时接受这两种治疗。所有患者均未需要使用血管加压药物支持。CRS事件导致5%（2例）患者需要暂停或减少剂量，但未造成治疗终止。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）及相关神经系统事件的总发生率为12.5%（5例），其中无3级事件，1例（2.5%）4级事件导致治疗终止（表2）。所有ICANS事件均发生于第1治疗周期，从最近一次tarlatamab给药至首次ICANS发作的中位时间为5.5天。这例4级ICANS事件发生在C1D8给药后，且未与CRS同时发生（该患者曾在C1D1后出现1级CRS并在ICANS发作前已缓解）。该4级ICANS事件经甲泼尼龙和托珠单抗治疗后5天缓解，但导致tarlatamab治疗终止。

疗效

根据RECIST v1.1标准，38例（95%）患者具有可测量病灶，可评估客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）；其余2例（5%）患者虽无可测量病灶，但依据PCWG3标准可评估影像学无进展生存期（rPFS）。RECIST v1.1评估的ORR为10.5%（95%CI：2.9-24.8），包括4例部分缓解（PR）患者。其中3例PR患者为治疗继发性NEPC且既往接受过雄激素受体靶向治疗，1例PR患者为原发性NEPC且仅接受过含铂化疗。所有缓解患者均曾接受至少一线含铂化疗。客观缓解最早见于首次计划评估时（tarlatamab治疗约8周后，3例患者），另1例患者在第二次评估时（约16周后）出现缓解。中位DOR为7.3个月（95%CI：3.7-不可评估）。

在DLL3阳性肿瘤患者亚组中，客观缓解率（ORR）达到22.2%（4/18；95%CI：6.4-47.6），所有获得客观缓解的患者肿瘤DLL3阳性率均较高（70%-100%）（图2A），其中包括1例持续缓解达35.1个月的部分缓解（PR）患者（图2A）。基于DLL3表达水平（H-score）的肿瘤缓解分析显示，肿瘤缩小程度与DLL3表达呈正相关趋势（图2B）。DLL3阳性与DLL3阴性/不明患者的关键疗效对比数据见表3。DLL3阳性患者的中位影像学无进展生存期（rPFS）为3.5个月（95%CI：1.9-7.4），显著长于DLL3阴性/不明患者的1.7个月（95%CI：1.6-2.6）；中位总生存期（OS）分别为9.8个月（95%CI：4.9-15.2）和5.5个月（95%CI：3.0-13.2）（图2C和2D）。Kaplan-Meier分析显示，DLL3阳性患者6个月rPFS率为27.7%（95%CI：8.7-50.9），而22例DLL3阴性/不明患者在6个月时均出现疾病进展。进一步分析显示，DLL3阳性患者的中位研究随访时间（9.6个月[范围：1-37] vs 5.1个月[范围：1-29]）和中位治疗持续时间（3.6个月[范围：0.3-35.9] vs 1.4个月[范围：0.03-6.1]）均显著优于DLL3阴性/不明患者。值得注意的是，在同时具备DLL3阳性和小细胞NEPC形态学特征的11例患者中，包含3例客观缓解病例，该亚组中位rPFS达5.4个月（95%CI：1.7-7.4），中位OS为13.3个月（95%CI：3.2-22.0）（图2E和2F）。

（A） 可评估 DLL3 表达患者的治疗持续时间和 DLL3-H 评分 （B） 肿瘤消退和 DLL3 表达（H 评分）与治疗反应相关的分布，（C） 影像学无进展生存期，（D） 总生存期，（E） 影像学无进展生存期具有小细胞组织学的 DLL3 肿瘤患者与所有其他患者相比，以及 （F） 具有小细胞组织学的 DLL3 肿瘤患者与所有其他患者的总生存期。另外六名患者在第一次预定的重新分期扫描之前（tarlatamab 开始后 8 周）因疾病进展 （n=2）、ICANS （n=1）、心房扑动 （n=1）、医生决定 （n=1） 和主要研究者的决定 （n=1）。

DLL3 定义为 ≥1% 的 DLL3 肿瘤阳性通过免疫组织化学。a目标病灶 SLD 的百分比变化。H 评分计算为（0 染色强度时的 0 x % 细胞）（1 染色强度时的 1 x % 细胞）（2 染色强度时的 2 x % 细胞）（3 染色强度时的 3 x % 细胞）。中位 H 分数 = 125（范围，0-300）。CI，置信区间;CR，完全缓解;DLL3，δ样配体3;PR，部分反应;RECIST，实体瘤反应评估标准;SLD，最长直径之和。数据截止日期：2024 年 8 月 1 日。

在可评估DLL3表达的肿瘤患者中（n=20），对肿瘤微环境（TME）内CD3+T细胞和CD3+CD8+细胞毒性T细胞的分析显示，客观缓解与DLL3阳性状态相关。虽然基线TME中T细胞浸润增加与客观缓解无显著相关性，但观察到疾病控制率改善的趋势。

药代动力学

静脉输注后，血清tarlatamab浓度呈双相下降趋势，平均半衰期为6.8天（变异系数[CV]36%）。tarlatamab在C2D15时达到血清稳态浓度，稳态谷浓度（C3D1给药前评估）平均值为4.27 μg/mL（CV49%）。其药代动力学特征与小细胞肺癌（SCLC）患者数据具有可比性。

药效学

Tarlatamab介导的T细胞活化在首次给药后诱导了炎症细胞因子的短暂升高，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素γ（IFN-γ）以及白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-8和IL-10。在C1D1给药后2小时和6小时，DLL3阳性肿瘤患者较DLL3阴性/不明患者表现出更强的细胞因子诱导水平（图3A）。此外，DLL3阳性患者在首次输注后外周T细胞边缘化程度也呈现更显著的趋势（图3B）。

. 通过 NEPC 中 DLL3 表达评估 tarlatamab 的药效学。（A）通过DLL3表达评估的炎症细胞因子的诱导，以及（B）通过DLL3表达评估的T细胞边缘化和T细胞的重新分布。DLL3 定义为 ≥1% 的 DLL3 肿瘤阳性通过免疫组织化学。数据截止时间：2024.CD 年8月1日，分化聚类;CxDx，周期 x 天;DLL3，δ样配体3;干扰素，干扰素;IL，白细胞介素;HRx，小时 x;NEPC，神经内分泌前列腺癌;TNF，肿瘤坏死因子。

免疫原性

在治疗期间，39例可评估患者中有2例（5.1%）出现治疗中产生的抗tarlatamab抗体。随时间推移，这两例患者的tarlatamab药代动力学特征与无抗抗体患者相当。抗tarlatamab抗体的存在似乎未影响药物暴露水平。

讨论

在这项针对神经内分泌前列腺癌（NEPC）的Ib期DeLLpro-300研究中，采用单步给药方案的tarlatamab（100 mg静脉注射，每2周一次）未出现新的安全性信号，且抗肿瘤活性仅限于DLL3阳性肿瘤患者。

基于BiTE®的作用机制，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和细胞因子释放综合征（CRS）属于预期不良事件。本研究ICANS发生率为12.5%，均发生于第1治疗周期，其中1例4级事件导致治疗终止。CRS仅见于第1周期，且严重程度以1-2级为主，3级CRS发生率较低（5%）。通过标准支持治疗（包括退热药和糖皮质激素）即可有效控制CRS，仅少数患者需吸氧或托珠单抗干预，无一例需血管加压药物支持。本研究中CRS发生率（82.5%）数值上高于DeLLphi-301研究（SCLC患者接受tarlatamab 100 mg治疗组为61%），但≥3级CRS发生率相近（6% vs 本研究5%）。需注意的是，DeLLpro-300采用2014版Lee标准进行CRS分级，而DeLLphi-301使用2019版标准，这可能是导致本研究CRS发生率较高的潜在因素。虽然有待前瞻性验证，但相较于DeLLpro-300研究的100 mg目标剂量，较低剂量（10 mg）可能具有更优的安全性特征。

转移性前列腺癌患者可能表现出神经内分泌前列腺癌（NEPC）的非典型侵袭性特征，但缺乏典型组织学表现（可能源于混合组织学肿瘤的取样偏差）。为涵盖更广泛的患者群体，本研究采用实用性NEPC定义，包括满足以下任一标准的肿瘤：小细胞组织学形态、免疫组化（IHC）显示嗜铬粒蛋白或突触素阳性，或符合以联合肿瘤抑制基因（TP53、RB1和PTEN中≥2个）缺陷为特征的侵袭性变异型前列腺癌标准。DLL3阳性并非入组标准，仅为回顾性评估指标。值得注意的是，虽然既往报道显示高达76.6%的NEPC肿瘤可表达DLL3，但本研究的入组标准导致组织学评估存在异质性——仅56%肿瘤为DLL3阳性，这可能是总体研究人群抗肿瘤活性有限的原因。该结果与小细胞肺癌（SCLC）中高达94%的DLL3阳性率形成鲜明对比。DeLLpro-300研究中观察到的较低缓解率（DLL3阳性NEPC患者ORR为22.2%，而DeLLphi-301研究中SCLC患者在10 mg和100 mg剂量组的ORR分别为40%和32%）可能源于：①肿瘤内/患者间DLL3表达的异质性；②DLL3表达的时序动态变化。由于大多数NEPC是治疗继发性（由非神经内分泌状态转化而来），其DLL3表达模式很可能与SCLC存在本质差异。一项采用新型DLL3靶向示踪剂的免疫PET-CT研究证实，转化型NEPC存在显著的瘤间异质性，这为上述观点提供了佐证。结合本研究的宽泛入组标准，这些因素可能导致入组患者的DLL3表达存在高度异质性，从而产生短暂或混合的治疗反应。特别需要指出的是，在SCLC中，DLL3阳性、阴性和状态不明的患者均观察到客观缓解；而NEPC仅DLL3阳性患者出现缓解。这一差异提示：虽然DLL3表达是SCLC的标志性特征，但其他神经内分泌肿瘤具有高度异质性。NEPC的研究经验表明，对于SCLC以外的神经内分泌肿瘤，可能需要优化患者选择策略。

药效学分析（包括T细胞边缘化与活化、炎症细胞因子产生及多重免疫荧光检测）证实了DLL3阳性与DLL3阴性/不明肿瘤患者间的异质性和差异化药效反应。DLL3表达与既存肿瘤浸润T细胞的分析显示，神经内分泌前列腺癌（NEPC）普遍存在免疫耗竭的肿瘤微环境（TME），且患者反应与DLL3表达相关。因此，观察到的DLL3阳性NEPC抗肿瘤活性更可能源于tarlatamab介导的免疫反应诱导，而非预先存在的免疫富集型TME。

在DLL3阳性肿瘤患者中，具有小细胞组织学特征的患者显示出最高的治疗反应率，并可能获得最显著的生存获益。既往一项针对接受雄激素受体信号抑制剂治疗后进展的转移性前列腺癌患者活检研究显示，17%的患者存在小细胞神经内分泌前列腺癌（NEPC）的形态学证据，且该特征与死亡风险显著增加相关。

另一项研究指出，与原发或单纯小细胞神经内分泌前列腺癌（NEPC）患者相比，治疗继发或混合腺癌型NEPC患者的中位总生存期（OS）更短。虽然本研究中仅11例患者同时具备DLL3阳性与小细胞组织学特征，但这一亚组——可能代表最具侵袭性且预后最差的疾病类型——在接受tarlatamab治疗后获得了最高的生存获益，其生存期不仅优于其他DLL3阳性亚组，更是所有研究患者中最长的。

本研究的局限性包括：样本量较小，以及宽泛的NEPC定义导致入组患者的病理类型和DLL3表达水平差异较大，影响了对疗效数据的解读。采用宽泛的NEPC定义且未将DLL3检测前瞻性纳入入组标准的策略，导致大量DLL3阴性/状态不明患者入组，限制了整体研究疗效。这进一步凸显了NEPC患者精准筛选的重要性，以及在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）背景下获取活检标本的必要性。为纳入更同质化的患者群体，未来研究可采用前瞻性中心病理复核以确认组织学特征和靶点表达。此外，由于同时接受新鲜和存档活检标本，部分患者的DLL3表达谱与试验起始时间不匹配。尽管如此，我们仍观察到一致趋势：DLL3阳性患者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和生存获益，而兼具DLL3阳性与小细胞组织学特征的患者疗效更为显著。其他局限性包括：①NEPC分化导致的肿瘤内/患者间异质性可能造成取样偏差；②缺乏中心病理复核可能导致组织学分类不一致。本研究选择100 mg tarlatamab剂量是基于DeLLphi-300确定的安全耐受最高剂量。需注意的是，当前研究完成入组后，DeLLphi-301试验才确定10 mg为ES-SCLC的最终获批剂量，这可能导致本研究的剂量并非最优。正如SCLC研究所示，10 mg目标剂量可能改善NEPC患者的安全性与疗效平衡。为此，我们计划开展一项研究者发起的II期研究，在mCRPC患者中评估tarlatamab（采用10 mg目标剂量），并通过更严格的患者选择标准（包括要求DLL3阳性）进一步验证疗效。

目前正在针对神经内分泌肿瘤（包括NEPC）开展临床试验的其他DLL3靶向双/三特异性抗体疗法包括：BI-76453、PT217、MK6070（原HPN328）、QLS31904、RG6524和ZG006，这些疗法的最终疗效与安全性数据尚待公布。非侵入性的DLL3靶向PET成像技术（如[89Zr]Zr-DFO-SC16.56）可帮助预先筛选最可能从DLL3靶向治疗中获益的患者，并通过识别瘤间异质性实现更精准的病灶特异性疗效评估。

总之，本研究结果初步证实了tarlatamab在DLL3阳性神经内分泌前列腺癌（NEPC）中的抗肿瘤活性，同时强调需要改进方法来界定转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）亚型（包括NEPC），并为这一高危人群确定治疗靶点。