KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌中索托拉西布相关不良事件的汇总安全性分析及管理

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KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌中索托拉西布相关不良事件的汇总安全性分析及管理

索托拉西布作为一线选择性KRASG12C抑制剂，推荐每日1次960 mg口服用于经治的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌。本研究通过汇总4项CodeBreaK临床试验的治疗相关不良事件（TRAEs）分析显示，其安全性特征一致且可控，治疗中断率低。最常见TRAEs为胃肠道（如腹泻、恶心）和肝脏相关事件，多为低级别，可通过剂量中断和/或降低剂量，联合或不联合止泻药、皮质类固醇等支持治疗有效管理。

背景

KRAS是人类癌症中最常见的突变基因之一，其中KRASG12C是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的突变类型，占比13%。在KRASG12C抑制剂出现前，该类患者二线治疗选择有限，多西他赛虽为标准治疗但毒性显著（如中性粒细胞减少、贫血、恶心等）。

索托拉西布作为一线选择性不可逆抑制KRASG12C的小分子药物，其960 mg每日一次的给药方案于2021年获FDA加速批准（基于II期CodeBreaK 100研究），并在欧盟、日本等地区获批。对比240 mg剂量，960 mg更具获益-风险优势。

III期CodeBreaK 200试验显示，索托拉西布较多西他赛显著改善无进展生存期，且TRAEs更少，常见事件包括腹泻（34%）、恶心（14%）及肝酶升高。本研究汇总分析549例患者数据，为KRASG12C抑制剂提供了最大规模的安全性评估，并基于临床实践提出不良事件管理建议。

研究方法

本研究中TRAEs的发生率数据来自4项临床试验的汇总分析：CodeBreaK 100（NCT03600883）、CodeBreaK 101（NCT04185883）、CodeBreaK 105（NCT04380753）和CodeBreaK 200（NCT04303780），并根据《常见不良反应事件评价标准》第5版（CTCAE v5.0）进行分级。不良事件是否与索托拉西布相关由研究者通过因果关系评估确定。

研究结果

01

患者特征

本汇总分析纳入549例KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，中位年龄65岁（32-88岁），53.6%为男性，79.6%为白人、16.2%为亚洲人。78.9%为既往吸烟者、16.0%为当前吸烟者，ECOG评分0或1分者占98.1%，96.2%为IV期患者，29.3%有脑转移史，49.4%接受过≥2线治疗。78.0%患者曾接受免疫治疗，52.6%在启动索托拉西布前12周内使用过免疫治疗。中位随访19.4个月，索托拉西布中位治疗持续时间4.8个月。

02

治疗相关不良事件总结

TRAEs在388例（70.7%）患者中报告（表1）。其中1级和2级TRAEs分别见于124例（22.6%）和117例（21.3%）患者，≥3级事件发生于147例（26.8%）患者。TRAEs发生率在年龄、性别、种族和地区等患者亚组间相似。≥5%患者中最常见的TRAEs包括腹泻（171例，31.1%）、恶心（80例，14.6%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（68例，12.4%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（67例，12.2%）、疲劳（46例，8.4%）、碱性磷酸酶升高（38例，6.9%）、食欲下降（34例，6.2%）和呕吐（34例，6.2%）（表2）。TRAEs管理措施包括156例（28.4%）患者中断剂量、60例（10.9%）患者降低剂量，44例（8.0%）患者停用索托拉西布（表1）。最常通过剂量中断管理的TRAEs为腹泻（61例，11.1%）、ALT升高（31例，5.6%）和AST升高（28例，5.1%）；通过剂量降低管理的常见TRAEs包括腹泻（28例，5.1%）、ALT升高（15例，2.7%）和AST升高（8例，1.5%）（表3）。因TRAEs停用索托拉西布的最常见事件为ALT升高（任何级别：11例，2.0%；3级：5例，0.9%）和AST升高（任何级别：8例，1.5%；3级：3例，0.5%）（表2），无4级事件。2例（0.4%）患者死于TRAEs，1例伴间质性肺病（ILD）且最终死因判定为疾病进展，另1例死因未知（表2）。

03

关注的治疗相关不良事件的发生率及管理

（1）胃肠道不良事件

腹泻（31.1%，171例）、恶心（14.6%，80例）和呕吐（6.2%，34例）是最常见的治疗相关胃肠道不良事件（表2），多为低级别，通过剂量中断和支持治疗（如止泻药、止吐药）可有效管理，因该类事件停药率低。其中腹泻事件中，1级、2级、3级分别占 14.2%、9.7%、7.3%，中位首次发生时间为45天，61例（35.7%）需中断剂量，28例（16.4%）需降低剂量，仅3例（1.8%）停药（表3），联合剂量调整和止泻药（如洛哌丁胺）后，超90%的腹泻事件可缓解，中位缓解时间为18天（中断剂量）和22天（降低剂量）。恶心和呕吐多为1-2级，中位发生时间分别为22天和40.5天（表2-3），仅1例因呕吐停药，支持治疗（如昂丹司琼、氯丙嗪）有效。

（2）肝脏不良事件

21.5%（118例）患者出现治疗相关肝毒性，主要表现为无症状的丙氨酸氨基转移酶（ALT，12.4%，68例）和天冬氨酸氨基转移酶（AST，12.2%，67例）升高，3级及以上ALT和AST升高分别占6.9%和4.9%（表2）。中位首次发生时间为45天和46天（表4），31例（45.6%）ALT升高和28例（41.8%）AST升高需中断剂量，15例（22.1%）和8例（11.9%）需降低剂量，11例（16.2%）和8例（11.9%）因肝酶升高停药。联合剂量调整和皮质类固醇（如泼尼松龙）后，93%的肝毒性事件可缓解，中位缓解时间为16.5天（ALT）和14天（AST）。此外，既往接受免疫治疗且停药＜3个月的患者肝毒性发生率（33.3%）显著高于停药≥3个月者（13.8%）。

（3）其他不良事件

疲劳发生率为8.4%（46例，表2），仅2例出现3级事件，3例需中断剂量，1例需降低剂量。治疗相关肺炎/间质性肺病（ILD）发生率为1.6%（9例），5例为3级及以上，7例因ILD停药，1例死于ILD但最终死因判定为疾病进展，中位发生时间为74天，中位缓解时间为42天。QTc 间期延长罕见（0.7%，4例），仅1例3级事件需中断剂量，无住院病例，且与合并症或电解质紊乱相关。

讨论

01

主要研究发现与临床意义

本汇总分析显示，索托拉西布在KRAS G12C 突变晚期NSCLC患者中展现出可管理的安全性特征，TRAEs以胃肠道和肝脏毒性为主，多数为低级别且通过剂量调整可有效控制。

值得注意的是，肝脏毒性事件中，既往接受免疫治疗且停药＜3 个月的患者发生率显著高于停药≥3个月者（33.3% vs. 13.8%），但规范管理后缓解率无差异，提示免疫治疗与索托拉西布的序贯使用需关注肝酶监测，但无需过度担忧累积毒性。此外，ILD发生率为1.6%，虽多数为高级别事件（5例≥3级），但通过早期识别和停药可降低致死风险，仅1例ILD相关死亡被判定为疾病进展所致，进一步强调治疗中监测肺部症状的重要性。

02

与同类研究的安全性比较

与其他KRAS G12C抑制剂的临床试验数据相比，索托拉西布的腹泻发生率（31.1%）略低，而肝毒性发生率相近，提示两类药物安全性特征具有可比性，但需根据患者个体情况制定管理策略。

03

研究局限性

研究局限性包括：①临床试验人群的局限性：本分析仅纳入 CodeBreaK 全球研发项目的临床试验人群，其入组标准与真实世界临床实践存在差异，导致研究结果外推至真实世界患者时可能存在偏差；②安全性评估时间窗的局限：在患者停止使用索托拉西布并进入试验后随访阶段，未对治疗相关不良事件（TRAEs）进行持续评估，无法完全反映药物长期安全性特征；③外部环境影响：研究开展期间处于 2019 冠状病毒病（COVID-19）大流行时期，患者招募及数据获取工作受到挑战，可能对研究结果的完整性产生影响。