潜在里程碑！全球首款PROTAC降解剂Vepdegestrant上市在即，带来乳腺癌治疗新曙光

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潜在里程碑！全球首款PROTAC降解剂Vepdegestrant上市在即，带来乳腺癌治疗新曙光

截至目前，FDA尚未批准任何一款靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物上市。不过，全球首款申报上市的PROTAC药物已经出现，就是Vepdegestrant，由Arvinas公司与辉瑞公司联合开发。2025年6月6日，Arvinas和辉瑞已向FDA递交了Vepdegestrant的新药上市申请（NDA），若获批，它将成为全球首款PROTAC药物。

Vepdegestrant（曾名为ARV-471）是一种口服的雌激素受体（ER）降解剂，用于治疗既往接受过内分泌治疗的雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。

在癌症治疗领域，新技术的出现往往能为患者带来新的希望。Vepdegestrant的NDA递交引起了广泛关注，它不仅是一种新技术暨创新分子实体（modality）的先锋和代表，更有可能成为全球首款获批的PROTAC药物，为乳腺癌患者带来新的曙光。

PROTAC：神奇的“蛋白降解红娘”

Vepdegestrant的核心技术是PROTAC。那么，PROTAC到底是什么？

简单来说，PROTAC就像是一个“红娘”，它是一种双功能分子，一端可以与目标蛋白结合，另一端则与细胞内的E3泛素连接酶结合。E3连接酶就像是细胞内的“拆迁队”，它会在目标蛋白上标记一个“违章建筑”的标签，随后蛋白酶体就会将这些被标记的蛋白分解掉。

这种技术最早由Crews教授在2001年提出，如今已经发展成为一种极具潜力的新型药物研发平台。

Vepdegestrant：专攻雌激素受体的“精准武器”

Vepdegestrant的靶点是雌激素受体（ER），这使得它特别适合那些对内分泌治疗无效的、雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）且带有ESR1突变的晚期乳腺癌患者。在乳腺癌患者中，这类患者往往面临着治疗选择有限的困境，而Vepdegestrant的出现为他们带来了新的希望。

在关键的VERITAC-2三期临床试验中，Vepdegestrant的表现令人瞩目。对于携带ESR1突变的患者，使用Vepdegestrant后，疾病恶化或死亡的风险降低了43%。患者的中位无进展生存期（PFS）从原来的2.1个月延长到了5.0个月，这意味着患者病情不恶化的平均时间几乎翻了一倍。

而且，这种疗效在各种ESR1突变亚型的患者中都得到了体现，这显示了Vepdegestrant的广泛适用性。

开启PROTAC药物的新纪元

Vepdegestrant的上市申请已经提交给FDA，如果获批，它将成为全球首款PROTAC雌激素受体降解剂。这不仅是Vepdegestrant本身的胜利，更标志着PROTAC技术从实验室走向临床应用的巨大跨越。这将为未来更多PROTAC药物的研发和应用奠定基础，开启靶向蛋白降解药物的新纪元。

PROTAC技术的发展历程

PROTAC技术的发展历程堪称一段励志故事。2008年，Crews团队成功开发出了针对雄激素受体和MDM2的PROTAC小分子。2013年，Crews教授创立了Arvinas公司，专门致力于将PROTAC技术转化为临床药物。Arvinas的首款产品ARV-471（即Vepdegestrant）很快成为了公司的王牌产品。

2021年，辉瑞与Arvinas达成合作，投入超过20亿美元共同开发Vepdegestrant，这一合作不仅为Vepdegestrant的研发提供了强大的资金支持，也显示了制药巨头对PROTAC技术的高度认可。

Arvinas的野心与布局

Arvinas的野心不止于此。除了Vepdegestrant，该公司还在与诺华合作开发ARV-766，这是一种靶向雄激素受体的降解剂，已经投入超过10亿美元进行研发。此外，Arvinas的LRRK2降解剂ARV-102已经进入一期临床试验，其在脑脊液中的降解率超过50%，显示出巨大的潜力。Arvinas的布局显示了其在蛋白降解领域的强大实力和长远规划。

竞争激烈的蛋白降解市场

除了Arvinas，全球还有多家公司也在积极布局蛋白降解领域。Kymera与赛诺菲合作开发的IRAK4降解剂KT-474和STAT6降解剂KT-621正在临床试验中。Nurix的BTK降解剂NX-5948在临床试验中显示出接近78%的客观缓解率，而其双靶点BTK/IKZF降解剂NX-2127也在研发中。这些公司的加入使得蛋白降解市场的竞争愈发激烈，但也为患者带来了更多的选择。

蛋白降解技术的多元化发展

除了PROTAC，蛋白降解技术还在不断拓展。分子胶降解剂、多特异性降解剂、溶酶体机制降解剂、抗体偶联降解剂（DAC）、LYTAC、AUTAC、RIBOTAC、DUBTAC等多种新型降解技术正在研发中。这些技术各有优势，为药物开发提供了更多的可能性。

结语：蛋白降解技术的未来

从实验室的概念到临床应用的突破，靶向蛋白降解技术正在不断拓展我们对抗难治性疾病的武器库。Vepdegestrant的上市申请只是这一领域的第一步，未来，随着更多降解剂的研发和应用，我们有理由相信，蛋白降解技术将成为药物开发的重要方向，为患者带来更多的希望。让我们一起期待Vepdegestrant早日上市，也希望更多的创新药物能够为患者带来新的曙光。