佩米替尼/培米替尼、厄达替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼等4款FGFR突变靶向药已上市！医保报销吗？

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佩米替尼/培米替尼、厄达替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼等4款FGFR突变靶向药已上市！医保报销吗？

成纤维细胞生长因子（FGF）家族至少有28个不同的成员，主要分布于上皮或内皮细胞。其融合和表达失调与多种癌症的发生发展密切相关，目前已报道在10余种恶性肿瘤中发现FGFR基因变异，包括胆管癌、尿路上皮癌（20%）、乳腺癌、肺癌、肝癌等多种实体瘤。

已上市的FGFR靶向药

1、厄达替尼（Balversa）

强生公司旗下杨森公司的厄达替尼，是全球首款pan-FGFR抑制剂，于2019年被美国FDA批准用于用于治疗携带FGFR2/3突变或融合，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者（膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌等）。

治疗效果：

BLC2001是一项多中心、开放标签、单臂、2期临床试验，旨在评估Erdafitinib（一种FGFR酪氨酸激酶抑制剂）在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性，这些患者的肿瘤具有特定的FGFR改变。

在99名患者中，40%（39/99）的患者对Erdafitinib治疗有反应，其中包括3%的完全反应和37%的部分反应。

中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为13.8个月。

在长期随访中（中位随访时间为24个月），客观反应率为40%（95% CI 30-49）

3级或更高级别的治疗相关不良事件在46%的患者中报告，主要通过剂量调整进行管理。

71%的患者出现了3-4级治疗相关不良事件，最常见的包括口腔炎（14%）和低钠血症（11%）。

有13%的患者因不良事件停止治疗，但没有治疗相关死亡的报告

中国上市：2023年12月15日，强生厄达替尼（erdafitinib，商品名：Balversa）片上市申请获受理，用于治疗晚期尿路上皮癌。截止发稿，国内暂未获批上市。

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2、佩米替尼（达伯坦）

作为全球首款获批的胆管癌靶向药，信达生物的佩米替尼是一款选择性口服FGFR1-3抑制剂，靶向FGFR1、2和3，于2020年4月率先获得FDA批准，治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。也是国内首个获批上市FGFR抑制剂。

治疗效果：

在FGFR2融合胆管癌患者中，佩米替尼获得了36%的客观缓解率和7.49个月的中位缓解持续时间，并于2020年4月和2022年4月先后在美国和中国获批用于FGFR2基因融合胆管癌的治疗。

在2023 AACR上公布了一项针对佩米替尼在FGFR突变/融合的多种不可切除、晚期/转移性实体瘤患者中作用的FIGHT-207研究：旨在评估佩米替尼（Pemigatinib）在先前接受过治疗的、具有激活FGFR1-FGFR3改变的实体瘤患者中的疗效和安全性。

患者被分配到三个队列：

队列A（FGFR1-3融合/重排）；

队列B（FGFR1-3激活非激酶结构域突变）；

队列C（FGFR1-3激酶结构域突变和未知意义的改变）。

研究结果：

队列A、B和C的ORR分别为26.5%、9.4%和3.8%。

队列A、B和C的疾病控制率（DCR）分别为65.3%、56.3%和34.6%。

中位无进展生存期（PFS）在队列A和B中分别为4.5个月和3.7个月，中位缓解持续时间（DOR）分别为7.8个月和6.9个月，中位总生存期（OS）分别为17.5个月和11.4个月。

安全性：

佩米替尼最常见的治疗相关不良事件包括高磷血症（84%）和口腔炎（53%）。

 高磷血症（83.3%，≥3级TEAE发生率为0.9%），其次为口腔炎（53.2%，≥3级TEAE发生率为9.0%）、脱发（40.5%，≥3级TEAE发生率为0.9%）、腹泻（38.7%，≥3级TEAE发生率为0.9%）和便秘（33.3%，≥3级TEAE发生率为0.9%）。

中国上市：2022年3月佩米替尼片（达伯坦）获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市

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3、英菲格拉替尼（Truseltiq）

英菲格拉替尼是一款具有ATP竞争性的FGFR1-3选择性口服TKI。于2021年6月1日获FDA加速批准用于治疗先前接受过治疗、不可切除的携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。

2023年，英菲格拉替尼再添新适应症，CDE官网将其纳入突破性治疗品种，拟定适应症为既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。

治疗效果：

根据搜索结果，以下是Truseltiq（infigratinib）临床研究的关键数据：Truseltiq的FDA批准基于一项多中心、开放标签、单臂的2期临床试验（NCT02150967）。该研究纳入了108名先前接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者，这些患者具有FGFR2融合或重排。

患者接受125mg的infigratinib每日一次，连续21天，随后停药7天，每28天一个治疗周期，直至疾病进展或不可接受的毒性。

主要疗效结果：

客观反应率（ORR）为23%，包括1%的完全反应和22%的部分反应。

中位反应持续时间（DOR）为5个月。

不良反应：

常见的不良事件包括增加的肌酐和磷酸盐、减少的磷酸盐、指甲毒性、口腔炎、增加的碱性磷酸酶和减少的血红蛋白。

其他不良反应还包括增加的丙氨酸氨基转移酶、干眼、疲劳、增加的脂肪酶、减少的淋巴细胞、增加的钙、减少的钠、脱发、增加的甘油三酯和天门冬氨酸氨基转移酶、减少的血小板、增加的尿酸、掌跖红痛综合征、关节痛和味觉异常。

中国上市：截止发稿日，英菲格拉替尼尚未获批上市

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4、福巴替尼（Lytgobi）

不同于前几款竞争性抑制剂，福巴替尼是一款共价结合的更稳固的、不可逆的抑制剂。作为一种高选择性、不可逆的口服FGFR抑制剂，福巴替尼对FGFR1-4均有抑制作用，它可以与FGFR激酶结构域P环中的保守半胱氨酸共价且不可逆结合，这也意味着与其他FGFR相比，福巴替尼会出现更少的耐药问题。

2022年10月8日，美国FDA加速批准福巴替尼上市，用于治疗携带FGFR2基因融合或其它重排的不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA）经治成人患者。

治疗效果：

福巴替尼（TAS-120）治疗FGFR2融合或重排的胆管癌/ICC的II期试验FOENIX-CCA2的阳性结果：FOENIX-CCA2是一项多国、开放标签、单组、2期研究，旨在评估futibatinib（TAS-120）在FGFR2融合阳性或重排阳性的不可切除或转移性肝内胆管癌（iCCA）患者中的疗效和安全性，这些患者在接受一种或多种先前系统治疗（不包括FGFR抑制剂）后疾病进展 。研究共纳入103名患者，他们每天口服20mg futibatinib，直至疾病进展或不可接受的毒性 。

疗效结果：

在103名患者中，42%（43/103）的患者有反应，中位反应持续时间（DOR）为9.7个月 。

最终分析显示，确认的ORR为41.7%（43/103），疾病控制率（DCR）为82.5%，中位DOR为9.5个月，74%的反应持续时间≥6个月 。

中位无进展生存期（PFS）为8.9个月，12个月PFS率为35.4%，成熟中位总生存期（OS）为20.0个月，12个月OS率为73.1% 。

安全性：常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括高磷酸血症（85%）、脱发（33%）、口干（30%）、腹泻（28%）、皮肤干燥（27%）和疲劳（25%） 。TRAEs导致4名患者（4%）停止治疗，没有治疗相关死亡发生。

中国上市：尚未获批

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日本版 福巴替尼

研发中的FGFR抑制剂

1

古那替尼（ICP-192）

古那替尼是第二代pan-FGFR抑制剂，由诺诚建华自主研发，2021年6月18日，FDA授予gunagratinib孤儿药称号，用于接受过最少1种一线全身性化疗方案，且存在FGFR2异位或融合突变的胆管癌患者。

2023年ASCO-GI上公布了古那替尼治疗CCA的一项IIA期剂量扩展研究的最新临床数据，截至2022年9月5日，在入组的全部18名患者中，该药显示出良好的安全性和耐受性，与已获批的FGFR抑制剂相比，古那替尼在此类患者中显示出较高的应答率，在完成至少一次肿瘤评估的17位胆管癌患者中，总缓解率（ORR）为52.9%，疾病控制率（DCR）为94.1%，mPFS为6.93个月。

2

罗加替尼（Rogaratinib）

罗加替尼(Rogaratinib) 是一种抑制 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4 的药物。该药未能改善 FGFR 高表达的尿路上皮癌患者的生存期。

在 II/III 期临床试验 FORT-1 中，87 名 FGFR1/3 mRNA 阳性的尿路上皮癌患者接受了该药治疗，88 名患者接受了化疗。接受罗加替尼和化疗的患者的客观缓解率分别为 20.7% 和 19.3%。同样，接受罗加替尼和化疗的患者的中位总生存期分别为 8.3 个月和 9.8 个月。

在 1b 期临床试验 FORT-2 中，37 名 FGFR1/3 mRNA 阳性的尿路上皮癌患者接受了罗加替尼和阿特珠单抗的联合治疗 。43% 的患者出现客观缓解。此外，这些患者的中位无进展生存期为 6.1 个月。

3

希美替尼

盐酸希美替尼片是由中国科学院自主研发的、新型靶向成纤维生长因子受体(FGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR2, KDR)、集落刺因子1受体(CSF-1R)的小分子抑制剂；用于食管鳞癌、胃癌、胆管癌的治疗。

4贝玛妥珠单抗和SC0011

这两种药物都被开发用于胃或胃食管交界癌的治疗，其中贝玛妥珠单抗较为特殊，是全球首个靶向FGFR2b的单克隆抗体，通过阻断FGFR2信号和ADCC作用杀伤肿瘤。

在II期临床试验中，贝玛妥珠单抗与mFOLFOX6化疗联合，在155名FGFR2b阳性胃或胃食管交界癌患者中取得了9.5个月的中位无进展生存期。

5

RLY-4008

RLY-4008是一个AI设计的胆管癌FGFR靶向药。相比对FGFR1/2/3都有抑制作用的佩米替尼，它专一于胆管癌中最常见的FGFR2突变，是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。

在去年ESMO大会上公布的数据中，RLY-4008治疗FGFR2阳性胆管癌患者，整体客观缓解率达到了63.2%，70mg/天剂量组更是达到88.2%，还有一名患者几乎完全缓解，进行了根治性手术。

6

HMPL-453

HMPL-453是一个FGFR1/2/3抑制剂，被开发用于胆管癌的治疗。

II期临床试验中，22名接受治疗的FGFR2融合或重排肝内胆管癌患者，有7人部分缓解，12人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%和86.4%。

7

AZD4547

AZD4547是一个FGFR1/2/3抑制剂，被开发用于尿路上皮癌、鳞状细胞癌等的治疗。

8

HS236、ABSK-011和SY-4798

这三种药物都是FGFR4的选择性抑制剂，主要被开发用于肝癌及其他实体瘤。在肝癌中，FGFR4与其配体FGF19结合后，可以激活GSK3β/β-catenin信号通路，促进肝癌细胞的上皮-间充质转化，增强其增殖、侵袭和迁移能力。