联系微信
zhikang161218

罗氏Divarasib（GDC-6036）单药/联合阿替利珠单抗治疗KRAS G12C突变肺癌：良好的临床活性！

发布日期：2024-09-06 18:13:31 浏览量：36

如需购买请加微信：zhikang161218，备用微信：zhikang1218

KRAS G12C突变会干扰GTP水解，致使KRAS处于活跃的GTP结合状态，通过多种下游通路驱动致癌信号转导直接促进肿瘤细胞的生存、增殖和转移。大约12%至14%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者、4%的结直肠癌患者以及高达4%的其他实体瘤类型患者存在KRAS G12C突变，频率因种族和性别而异，治疗方法也各不相同。

已经上市的3款KRAS G12C抑制剂：索托拉西布（sotorasib）、阿达格拉西布（adagrasib）、氟泽雷塞在携带KRAS G12C突变的癌症患者中显示出一定的抗肿瘤活性。

Genetech公司研发的罗氏divarasib（GDC-6036）是一种相较于索托拉西布和阿达格拉西布而言，具有高效力（高达5-20倍）和高选择性（高达50倍）的KRAS G12C抑制剂，能不可逆转地将蛋白锁定为非活性状态，进而关闭其致癌信号传导。

1、I 期研究

在一项 1 期研究中，医学专家们评估了 divarasib 口服每日一次（剂量范围为 50 至 400 mg ）的晚期或转移性实体瘤患者，这些实体瘤携带克拉斯G12C 突变。主要目的是评估安全性、药代动力学、研究人员评估的抗肿瘤活性以及反应和耐药的生物标志物也进行了评估。

在所有剂量水平下，在基线时有可测量疾病的 58 名 NSCLC 患者中，1 名患者（2%）完全缓解，34 名（59%）部分缓解，17名（29%）疾病稳定，4 名（7%）的最佳缓解为疾病进展；2 名患者（3%）在研究期间第一次肿瘤评估之前停止治疗。53.4% 的患者观察到确认缓解（95% 置信区间 [CI]，39.9 至 66.7）。中位缓解时间为1.3 个月（范围，1.2 至 8.3），中位缓解持续时间为 14.0 个月。中位无进展生存期为 13.1 个月（95% CI，8.8 无法估计）。在接受400 mg 剂量 divarasib 治疗的 39 名患者中，56.4%的患者确认有缓解（95% CI，39.6 至 72.2），中位缓解持续时间为 11.9个月（95% CI，6.9 至无法估计）。这些患者的中位无进展生存期为 13.7个月。

2、I 期研究长期随访，治疗 KRAS G12C 突变肺癌 ORR 达 59.1%

一项Divarasib 单药以及联合阿替利珠单抗治疗 KRAS G12C 阳性 NSCLC 患者的研究结果公布。

方法

作为正在进行的 I 期研究（NCT04449874）的一部分，患者接受单药口服 Divarasib 50-400 mg/d 或 Divarasib 200/400 mg/d 联合阿替利珠单抗 1200 mg IV 每 3 周一次，直至出现无法耐受的毒性或疾病进展。研究终点为安全性（NCI-CTCAE v5）、药代动力学和初步抗肿瘤活性（RECIST v1.1）。

结果

截至 2024 年 1 月 1 日，共 65 名 NSCLC 患者接受了 Divarasib 单药治疗。其中，31 名患者持续治疗超过一年，15/31 例（48.4%）在一年后的随访中报告了新发生的 TRAEs，未出现任何新发的 3-5 级严重 TRAEs，也未见因新发 TRAEs 而导致的剂量调整或停药情况。进一步分析显示，400 mg 剂量组的 44 名患者中，cORR 达到了 59.1%，中位 PFS 为 15.3 个月（95%CI：12.3-25.9）。

共有 39 例 NSCLC 患者接受了 Divarasib 与阿替利珠单抗联合治疗。其中 18 例接受了 200 mg 的 Divarasib，21 例接受了 400 mg。39 例患者中既往全身治疗的中位次数为 2，有 35 例之前曾接受过 PD-L1/PD-1 抑制剂的治疗，在每个剂量组中均有 14 例患者未曾接受 KRAS G12C 抑制剂治疗。

中位治疗时间为 6.21 个月。安全性方面，36 名患者（92.3%）至少经历了一次 TRAEs。最常见的 TRAEs（发生率 ≥15%）包括恶心、腹泻、呕吐、AST 升高、食欲下降、ALT 升高和虚弱。有 10 例患者（25.6%）发生了 3 级 TRAEs，特别是 2 例（5.1%）患者出现了 3 级治疗相关的 ALT/AST 升高，这些情况通过药物中断和激素治疗得到了有效管理。有 10 例患者（25.6%）因不良反应减少了 Divarasib 的剂量，没有患者因不良反应完全停止 Divarasib 治疗。有 6 例患者（15.4%）因不良反应停止了阿替利珠单抗治疗。Divarasib 与阿替利珠单抗联合使用的药代动力学特征与单药使用时相似。疗效方面，在 27 例既往未接受 KRAS G12C 抑制剂治疗且基线有可测量疾病的患者中，cORR 为 55.6%。由于随访时间有限，未能估计这些患者的中位 PFS。

结论

该 I 期研究长期随访结果表明，单药 Divarasib 显示出持久的临床活性以及可耐受的毒性；

联合用药的结果提示，Divarasib 与其他抗癌疗法相结合的巨大潜力与广阔前景。

3III期研究进行中

2024年7月罗氏启动了首例头对头研究，对比索托拉西布（每日1次）或阿达格拉西布（每日2次）治疗经治KRASC G12C阳性的晚期或转移性NSCLC患者的III期研究。这也是第一项直接比较不同KRAS G12C抑制剂疗效的III期临床试验。

Divarasib

通用名：Divarasib

研发代号：RG6330/GDC-6036

作用靶点：KRAS G12C

生产厂家：罗氏（Roche）、基因泰克（Genentech）

美国上市：尚未获批上市

国内上市：未获批上市